陆军军医大学王军平/赵景宏/杨可团队合作揭示肾脏Klotho和磷代谢调控骨髓造血干细胞命运的作用与机制|巨核|细胞|肾脏|骨髓

北京时间2022年2月16日凌晨，陆军军医大学王军平/赵景宏/杨可课题组合作在Cell Reports发表论文——“Renal Klotho and inorganic phosphate are extrinsic factors that antagonistically regulate hematopoietic stem cell maintenance”。

该研究首次阐明了肾脏通过分泌Klotho蛋白远距离干预骨髓造血干细胞（HSC）无机磷（Pi）代谢而调控其命运的作用与机制。杜长虹博士为文章第一作者。

循环中各种血细胞的生成是由骨髓内一小群HSC通过自我更新和多向分化来维系的。正常情况下，HSC平衡地分化为髓系（粒/单核细胞）、淋系（T/B细胞）、红系、巨核系（血小板前体细胞）等血细胞，但在衰老或感染、急/慢性放射损伤等疾病条件下，HSC的分化命运会发生显著改变，表现为巨核/髓系分化增强，而淋系分化减弱等。同时，HSC命运的改变与白血病、心血管疾病、感染等疾病的发生密切相关。然而，HSC命运的调控机制至今尚未完全阐明。

HSC命运受到多种内在和外在因素的调控。近年来，大量的研究发现，骨髓中内皮细胞、神经细胞、间质细胞以及HSC的子代细胞等来源的分泌因子在HSC命运调控中发挥关键作用。事实上，骨髓并不是一个自封闭系统，尤其HSC在发育的过程中会受到多种组织器官的调控。比如，胚胎HSC在卵黄囊产生后，会依次定植于主动脉-性腺-中肾（AGM）区、胎肝等；而出生后，性腺、肾脏、肝脏等仍然参与了HSC命运的调控。然而，骨外器官对骨髓造血尤其是HSC命运的调控作用及机制较少受到人们的关注与理解。

我国中医学自古就有“肾藏精、生髓、化血”的理论，认为肾脏主导了骨髓造血。的确，研究发现肾脏可通过分泌红细胞生成素（EPO）调控HSC的红系分化。慢性肾脏病（CKD）是一种以持续性肾损害为主要特点的疾病。但是，除了贫血，CKD患者还高发固有免疫炎症、动脉血栓、适应性免疫缺陷等造血异常。这些现象表明，EPO生成缺陷并不能完全解释CKD对骨髓造血的影响作用。

Klotho是主要由肾脏分泌的一种抗衰老蛋白，Klotho缺乏是CKD的主要特点。尽管研究已证实肾脏分泌的Klotho蛋白可广泛作用于心血管系统、神经系统、运动系统、血液系统等，其对骨髓造血的调控作用目前仍然未知。在本研究中，研究人员发现骨髓细胞并不表达Klotho，但特异性地敲除肾脏中的Klotho后会出现明显的造血异常，包括骨髓和外周血髓系细胞和血小板增多、淋系细胞减少。进一步研究发现，肾脏分泌的Klotho蛋白可直接作用于骨髓HSC，是维持HSC静息状态和平衡分化能力所必需的。

图：肾脏Klotho和无机磷调控骨髓HSC命运的作用与机制

无机磷（Pi）是生物体的基础结构物质之一，而骨骼是Pi含量最高的器官，然而Pi代谢对骨髓HSC命运的影响作用目前仍不清楚。研究人员发现，骨髓造血微环境中其实含有较外周血更高水平的Pi。在高磷血症、Pi饮食摄入过多等Pi过载的情况下HSC中Pi转运体SLC20A1会显著活化并加速Pi的吸收，从而导致HSC中Pi潴留，而HSC中肌醇七磷酸激酶（PPIP5K2）可感知HSC中的Pi潴留，并解除Akt的抑制，从而导致GATA2过度活化，促进HSC的扩增和巨核/髓系偏向分化。其实，Klotho的主要功能是抑制肾小管对无机磷（Pi）的重吸收，从而促进其排泄，因此Klotho缺乏会引起严重的Pi过载。

有趣的是，研究人员发现肾脏分泌的Klotho蛋白可直接抑制骨髓HSC中SLC20A1介导的Pi吸收。反之，当Klotho缺乏时，骨髓HSC则会吸收过多的Pi，从而影响HSC的命运决定。

这些研究结果拓展了人们对肾-骨髓交互作用以及矿物质代谢对HSC命运调控的认识。由于衰老、CKD、急/慢性放射损伤等常伴随Klotho缺乏和/或Pi代谢紊乱，该研究可为衰老/疾病相关造血异常的防控提供新思路。

该工作得到了国家自然科学基金杰出青年基金/重点项目、中国科协青年人才托举工程、重庆英才•创新领军人才支持计划等项目的支持。