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李峻岭教授带来阿来替尼治疗ALK+NSCLC BMs患者的新进展！
近期，《BMC Medicine》杂志（IF 8.775）发布了一篇题为《Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases—a multicenter retrospective study》的多中心回顾性研究，该研究评估了真实世界中阿来替尼治疗ALK阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移（BMs）中国患者的疗效。对此，“医学界”诚邀该研究的发起人中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授分享该研究的写作背景及主要研究结果，同时展望阿来替尼的临床应用前景和ALK+NSCLC 脑转移患者的治疗选择。
李教授采访视频
医者仁心：改善中国ALK+NSCLC 脑转移患者的治疗现状是临床医生的愿望与使命
李峻岭教授介绍，ALK+是一种较为罕见的突变类型，在NSCLC中仅占比3%-5%，此类患者经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物治疗后生存情况可得到大幅提升，真实世界一线治疗总生存时间可长达6年[1]。正是凭借着较低的发生率和较高的治疗价值，ALK+被称为“钻石突变”。
近些年来，随着阿来替尼等药物的广泛应用，ALK+NSCLC患者的生存更不断延长，癌症慢病化初现可能。而与此同时，研究显示， ALK+NSCLC患者相比ALK-患者更易出现脑转移，基线脑转移比例高达20%-30%[2]；同时由于一代ALK-TKI无法有效通过血脑屏障，使脑部成为主要进展部位，经克唑替尼一线治疗后脑转移的总发生率甚至可达到约60%[3-4]。脑转移患者往往会出现较为明显的头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍等症状，对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁。因此改善ALK+NSCLC患者，尤其是发生脑转移患者的生活质量，成为临床上亟待解决的治疗难点。
当前，局部放射治疗（RT）是临床中控制脑转移的重要手段，但RT会对患者认知功能产生影响，进而加重患者的症状表现。李峻岭教授指出，ALK+NSCLC 脑转移患者亟需能够高效入脑的药物，在减少脑转移发生的同时，对于已经发生脑转移的患者控制颅内转移、延迟放疗实施。
“与一代ALK-TKI相比，二代药物阿来替尼血脑屏障透过率更高，目前阿来替尼在多项研究中均展现出对于脑转移患者的良好疗效及安全性，但绝大多数都是国外数据，阿来替尼在中国ALK+NSCLC脑转移患者中的数据极为有限，这正是我们开展这项真实世界研究的初衷。”李峻岭教授总结道。
“最强大脑”：阿来替尼为中国NSCLC 脑转移/脑膜转移患者带来显著获益
无论既往治疗情况如何，阿来替尼均能带来深度颅内缓解，同时显著改善患者临床症状
李峻岭教授强调，与既往阿来替尼的前瞻性临床试验仅纳入无症状或稳定的脑转移患者不同，该真实世界研究[2]所纳入的65例ALK+NSCLC患者在接受阿来替尼治疗前均已存在基线脑转移，其中包括经其他二代ALK抑制剂治疗后仅出现中枢神经系统（CNS）进展的患者，且未排除存在CNS症状的患者。
根据治疗史将患者分为三个队列：队列1为未接受ALK-TKI治疗的患者（n=20）；队列2为一线克唑替尼治疗后颅内伴或不伴颅外进展的患者（n=32）；队列3为其他二代TKI（如塞瑞替尼、布加替尼）治疗后仅CNS进展的患者（n=13）。
该研究结果显示，无论患者是否有CNS靶病灶，经阿来替尼治疗后均能实现深度颅内缓解。对于TKI初治及接受一代TKI治疗出现CNS进展的患者，其颅内客观缓解率（ic-ORR）、中位颅内肿瘤缩小均超50%，即使既往经二代TKI治疗出现CNS进展患者的icORR仍有38.5%，且所有患者CNS病灶均达到疾病控制（表1）。
表1. 阿来替尼在三个队列中的颅内疗效
对于存在CNS靶病灶的患者，阿来替尼可带来较高比例的CNS应答。约80%TKI初治或接受一代TKI治疗出现CNS进展的患者实现了CNS应答，既往经二代TKI治疗出现CNS进展患者的CNS应答比例仍可达42.8%（图1）。
对有可测量不可控CNS靶病灶的患者进行进一步亚组分析，结果显示，TKI初治及接受过一代TKI治疗患者的CNS应答率超80%，中位颅内肿瘤收缩率超50%；而接受过二代TKI治疗患者的CNS应答率仍有33.3%，中位颅内肿瘤收缩率达26%（表2）。
表2. 阿来替尼在伴不可控CNS转移患者中的疗效
值得注意的是，不同于既往研究，本研究中共入组了28例报告有脑转移症状的患者，在三个队列中，均有超75%的患者经历了脑转移症状的显著改善，而经过二代TKI治疗患者的脑转移症状改善率更是高达83%（5/6）（表3）。治疗前期为缓解脑转移相关症状，18例患者在使用阿来替尼前需要接受甘露醇或糖皮质激素治疗，在使用阿来替尼半个月后仍需要接受这些药物的患者仅为3例。
表3. CNS相关症状改善情况
更加令人惊喜的是，经阿来替尼治疗后，东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）≥2分患者比例显著下降；超70%的患者在接受阿来替尼治疗后ECOG PS至少改善了1分；1/5存在CNS症状患者的ECOG PS改善了2分。阿来替尼对于患者的中枢神经病灶有明显疗效的同时，很大程度上改善了患者的身体素质及生活质量，使得慢病化疾病管理成为可能。
ALK+NSCLC 脑膜转移，阿来替尼初显疗效
李峻岭教授表示，脑膜转移（LM）是晚期NSCLC严重并发症之一，也是NSCLC治疗过程中的不良预后因素，患者临床症状表现严重、预后差，生存时间往往以“天”为计算单位。通常LM早期症状不典型，如出现轻度的头晕、听力降低、咀嚼无力、头疼等症状，目前LM在接受靶向治疗患者中的发生率逐年升高，作为NSCLC的诊疗难点，临床上亟需有效治疗手段治疗LM。但当前临床上对于LM的最佳治疗策略尚未达成共识，可参考数据较少。
该研究是第一项报道阿来替尼在ALK+NSCLC LM患者中存在CNS疗效的研究。结果显示共9例患者存在基线LM，其中7例患者确诊时存在为典型的脑转移症状经阿来替尼治疗后，100%(8/8)患者脑转移症状有显著改善，7例（75%）患者东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分改善至少1分（表4、5）。中位随访时间为16.8个月，LM患者的CNS疾病进展时间（TTP）为408天。
表4. LM患者经阿来替尼治疗前的特征
表5. LM患者经阿来替尼治疗后的特征
“从初步疗效来看，阿来替尼治疗ALK+NSCLC合并脑膜转移患者的疗效较好，我期待未来能够获得更多数据。”李峻岭教授总结道。
总结经验，为更大样本量的前瞻性临床研究铺路
科学的进步离不开深刻的反思，在李峻岭教授看来，该研究仍存在一定的局限性：①该研究在设计上为回顾性研究； ②尽管该研究是一项多中心研究，纳入了全国6家中心的患者数据，显示阿来替尼对LM患者有很好的疗效，但需要注意的是样本量较小，还需要更多的数据来证实阿来替尼对LM患者的长期获益。
未来，李峻岭教授希望能够通过更为前瞻性的研究进一步确认阿来替尼在ALK+NSCLC 脑转移患者中的疗效；同时希望能够有更多中心加入该研究，纳入更多病例，在更大样本量中验证该研究的结论。
无限生机：ALK+NSCLC 脑转移患者的未来治疗探索任重而道远
把握阿来替尼的用药时机
李峻岭教授建议，“治疗ALK+NSCLC患者的过程中，应尽量把阿来替尼这类好药用在前线，以便在减少脑转移的发生，为患者的长生存打下坚实基础。而对于基线检查为脑转移或LM的ALK+NSCLC患者，更要及时使用阿来替尼这类入脑效果好的药物，让患者的颅内病灶得到更好的控制、更深的缓解。”
探索局部放射治疗（RT）与靶向治疗的联用方式及时机
李峻岭教授提出，目前RT仍是治疗肺癌脑转移非常重要的手段，甚至是主要的手段。他强调，脑转移患者OS的延长依赖于综合治疗，靶向治疗联合不同方式、不同时机的RT可能会进一步延长ALK+NSCLC 脑转移患者的OS。但关于RT与靶向治疗的联用时机，临床上主要有两种不同的观点：①延迟RT，即靶向治疗取得较好治疗效果时，推迟实施RT；该观点认为延迟RT可延缓RT相关毒副反应的出现，提高患者的生活质量。②提前RT，即尽早使用RT，该观点认为RT的早介入可能会更好地控制颅内病灶。
“RT的应用时机的确定还需要更多的临床数据，未来我们会定期总结临床数据，对早介入 vs. 晚介入RT；靶向药物序贯RT vs. 靶向药物同步RT等放疗模式的临床疗效进行探索。同时我期待今后开展多项前瞻性对照研究，以靶向治疗为基础，权衡靶向治疗与局部治疗的合理顺序，探索最佳的治疗模式，做好患者的全程管理，使得患者生存获益最大化，生活质量更高。”李峻岭教授总结道。
布局ALK+NSCLC 脑转移患者的最佳治疗模式，实现慢病化管理
李峻岭教授认为，当前ALK+NSCLC已是慢性疾病，其治疗追求长期慢病化管理，需要精心布局全程管理，当前ALK+NSCLC 脑转移的治疗探索主要集中在不同治疗药物、治疗方式的排兵布阵。
结合当前研究现状，他认为对于明确有ALK基因融合的NSCLC 脑转移患者，考虑到兼顾CNS和全身疗效、耐受性、药物经济学，阿来替尼或许是一线用药的更优选择。此外，当患者耐药后要及时分析患者的进展模式及耐药机制，在适当的治疗节点及时调整治疗方案，让患者的生存时间更长的前提下，尽量保证患者身体健康、生活质量良好。
小结
该真实世界研究进一步证实阿来替尼优越的颅内疗效，无论是未经TKI治疗的脑转移患者还是经一代/其他二代TKI治疗后发生脑转移的患者，阿来替尼均带来较高的颅内缓解率，并显著改善绝大多数患者的脑转移症状，为ALK+NSCLC患者的长期无忧生存打下了坚实的基础。与此同时，该研究也是首个报道阿来替尼对于ALK+NSCLC脑膜转移患者CNS疗效的研究，显著改善了100%经治患者的脑转移症状。
基于该真实世界研究的入排标准，所纳入群体更加广泛，包括了过去临床试验中鲜少见到的存在CNS症状的患者，弥补了ALK TKI在此类患者中疗效数据的不足，为未来开展更大样本量的前瞻性对照研究铺平了道路，同时也对临床用药选择具有一定的指导意义。未来ALK+NSCLC 脑转移患者的治疗应以阿来替尼这类入脑效果强的新一代靶向药物为基础，兼顾临床疗效及安全性，探索最佳治疗顺序，让临床难题脑转移患者也能实现真正意义的慢病化管理。
专家简介
李峻岭 教授
中国医学科学院肿瘤医院
主任医师，博士研究生导师
美国临床肿瘤学会ASCO会员
国际肺癌研究学会IASLC会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主任委员
参考文献：
[1].S. Watanabe, et al. WCLC 2019..
[2].Zou Z, Xing P, Hao X, et al. Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases-a multicenter retrospective study. BMC Med. 2022;20(1):12
[3].Gadgeel SM, Shaw AT, Govindan R, et al. Pooled Analysis of CNS Response to Alectinib in Two Studies of Pretreated Patients With ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016 Dec;34(34)40
[4].Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer[J]. Lancet Oncol，2018，19(1):e43-e55.
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