撰文 | 言笑

先兆子痫（pre-eclampsia）是一种多器官综合征，是全球第二大孕产妇死亡原因【1】。有调查显示，在美国3/5的孕产妇死亡与错过或延迟诊断有关【2】，因此急需开发新工具以帮助确定哪些母亲在临床表现前有先兆子痫的风险。但到目前为止，还没有成熟的检测方法可以预测妊娠早期先兆子痫的发病情况。

2022年1月5日，美国Mirvie公司的Michal A. Elovitz团队联合布里格姆妇女医院的Thomas F. McElrath团队通过分析孕妇血液中cfRNA的活动模式，提出了预测先兆子痫发生的新方法，有望为降低相关发病率和死亡率打开新的治疗窗口（详见BioArt报道：Nature | 孕妈妈的福音——绘制母体血浆cfRNA图谱，实现全程妊娠健康监测）【3】。

2022年2月9日，来自美国斯坦福大学的Stephen R. Quake团队在Nature杂志上在线发表了题为Early prediction of preeclampsia in pregnancy with cell-free RNA的文章，再次证明了利用血液cfRNA检测预测先兆子痫风险的可行性。研究人员通过分析来自199名孕妇的404份血液样本，鉴定并验证了与先兆子痫相关的cfRNA转录组变化。他们发现，先兆子痫妊娠的cfRNA变化在妊娠早期、子痫症状出现数月之前就已经很明显并且稳定。这些变化主要富集在神经肌肉细胞、内皮细胞和免疫细胞中，与母体器官健康相关。研究人员还提取出了由18个基因构成的组合，利用该基因组合在妊娠5~16周进行液体活检，可在临床症状出现数月之前识别有先兆子痫风险的孕妇，指导潜在的治疗药物如低剂量阿司匹林的预防性使用。

首先，为了在传统诊断之前确定与先兆子痫相关的变化，作者开展了一项前瞻性研究。针对每一位参与者，分析了妊娠前或妊娠≤12周、13至20周、≥23周及产后采集的血液cfRNA样本，并将它们分为发现组（n=73，其中49例血压正常，24例先兆子痫）和验证组1（n=39，32例血压正常，7例先兆子痫）。此外，作者还设置了包含87名孕妇的独立验证组2（其中61例正常血压，26例子痫前期)，这些样本由不同机构于妊娠16周前进行采集。作者对研究队列进行了初步分析，仅在发现队列中发现，先兆子痫组和血压正常组之间的身体质量指数（BMI）存在显著差异，而母亲年龄和妊娠期没有差异。在后来发生先兆子痫的母亲中，出现严重症状的人和没有出现严重症状的人在发病时胎龄没有显着差异。此外，21名发生先兆子痫的母亲也出现了早产，而正常血压组中没有类似情况，这与流行病学证据一致，先兆子痫增加了自发性或提示性早产的风险。

接下来，作者分析了先兆子痫相关的cfRNA变化特征。通过比较先兆子痫母亲和正常血压母亲的cfRNA，共有544个差异表达基因（DEGs）在妊娠期和产后发生了改变。其中大部分DEGs是蛋白质编码基因，8%（43 DEGs）为其他类型，包括11个线粒体转移RNA、6个长链非编码RNA、8个假基因和1个小核仁RNA (small nucleolar RNA，snoRNA)。这些基因表达最显著、最稳定的变化发生在妊娠20周前。进一步分析发现，24~32个基因足以在妊娠期和产后区分先兆子痫和正常血压样本，且具有良好的特异性和灵敏度。与妊娠期的发现组相比，几乎所有544 DEGs变化在两个验证组中都显示出强烈的一致性。有意思的是，cfRNA变化还可以反映先兆子痫病理生理情况。大约13%的DEGs是组织或细胞类型特异性的：在妊娠期先兆子痫中减少的基因主要富集在免疫系统中，而在妊娠期先兆子痫中增加的基因主要富集在神经、肌肉、内皮和免疫系统中。

随后，作者在发现组上训练了一个逻辑回归模型（AUROC为0.99、特异性85%、灵敏度100%），可识别在妊娠16周或之前有先兆子痫风险的孕妇。并在验证组1（n=35例正常血压，8例先兆子痫）和另外两个独立的队列上进行了测试【4】，模型表现良好，具有一致的AUROC（0.71、0.72、0.74）、敏感性（75%、56%、60%）和特异性（56%、69%、100%）。此外，利用18个初始基因中的子集训练的大多数模型都能预测先兆子痫的发展，但表现各不相同。值得注意的是，增加模型训练所包含的基因数量，可以改善模型的AUROC性能、敏感性和特异性。

最后，作者探究了以非侵入性方式监测器官健康的可能性。主要关注了与先兆子痫临床表现相关的八个器官系统，这些表现包括蛋白尿、肝功能受损、肾功能不全和癫痫。作者观察到，所有系统的功能都发生了明显的变化。与正常血压孕妇相比，所有先兆子痫患者在妊娠20周前星形胶质细胞信号增加，并在妊娠23周或更长时间时，少突胶质细胞和兴奋性神经元减少。尽管胎盘贡献在妊娠期间增加，妊娠晚期达到峰值，但妊娠 20 周前妊娠的胎盘组织和合体营养母细胞贡献降低。在整个妊娠期间肝细胞、肾脏、内皮细胞和平滑肌特征信号减少，并且在妊娠12周前血小板信号增加预示着先兆子痫。这些组织和细胞类型特异性变化既符合常见的先兆子痫发病机制，也符合研究队列中特异性的诊断（例如，血小板减少症、蛋白尿、肝功能受损和肾功能不全）。

总的来说，该研究证实了血液cfRNA检测可以在孕早期预测先兆子痫，提出了一种非侵入性的方法来监测孕妇特定器官损害的风险，提供了分子证据支持目前对先兆子痫发病机制的生理理解。作者认为如果这些研究结果可以在更大的、种族和民族多样化的人群中得到验证，将有助于发现和管理有先兆子痫风险的个体，指导潜在的治疗药物的预防性使用，降低发病率和死亡率。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04410-z

制版人：十一

参考文献

1. Say, L. et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob. Health 2, e323–e333 (2014).

2. Petersen, E. E. et al. Vital signs: pregnancy-related deaths, United States, 2011–2015, and strategies for prevention, 13 states, 2013–2017. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 68, 423–429 (2019).

3. Morten, R. et al. RNA profiles reveal signatures of future health and disease in pregnancy. Nature 601, 422-427 (2022)

4. Del Vecchio, G. et al. Cell-free DNA methylation and transcriptomic signature prediction of pregnancies with adverse outcomes. Epigenetics 16, 642–661 (2021).

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