导语

生物碱类化合物因其结构的多样性、新颖性以及显著的药理活性而受到药物化学家的广泛关注，在先导化合物的发现和新药开发中占据重要的地位。近期，河南中医药大学药学院冯卫生、陈辉教授课题组与美国国立癌症研究所的Kirk Gustafson博士以及中国药科大学曹征宇教授合作报道了从药用植物角茴香（Hypecoum erectum）中发现的一对由苄基异喹啉生物碱结构重排而成的新颖骨架生物碱，并对已报道化合物hypecoleptopine进行了结构修正。相关研究成果以“Hypeisoxazole A, a Racemic Pair of Tetrahydroisoxazole-Fused Benzylisoquinoline Alkaloids from Hypecoum erectum and Structural Revision of Hypecoleptopine”为题发表在近期的Organic Lettes,2022（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00096）。

陈辉教授简介

陈辉，河南中医药大学教授，博士生导师，入选河南省属高校青年骨干教师培养计划。2011年博士毕业于中国医学科学院药物研究所，导师庾石山研究员，同年9月入职河南中医药大学药学院，主要研究方向为中药药效物质基础和天然药物活性成分发现及功能研究，主持国家自然科学基金（面上项目、青年项目）、河南省科技攻关等课题7项，近年来在Organic Letters、Journal of Natural Products、Phytochemistry、RSC Advcances、Fitoterapia等专业领域杂志发表研究论文多篇。

前沿科研成果

药用植物角茴香中新颖骨架异喹啉生物碱的新发现

角茴香，别名咽喉草，为罂粟科直立角茴香的根或全草，广泛分布于我国西北和东北等地区，具有清热解毒，镇咳止痛的功效，民间常用于治疗急性咽喉炎、目赤肿痛等症。化学成分研究表明，角茴香中富含异喹啉类生物碱化合物，特别是螺苄基异喹啉类生物碱，具有较大的研究价值。该研究从角茴香中分离得到了两种骨架新颖的异喹啉类生物碱hypeisoxazole A（1）和hypecoleptopine（2）。Hypeisoxazole A（1）为一对具有罕见二茚并[2,1-c:2′,1′-d]异恶唑母核且连有马来酰亚胺环的异喹啉生物碱衍生物对映体，化合物hypecoleptopine（2a）的结构经二维核磁共振技术和X-射线单晶衍射等修正为化合物2，为一对具有独特6/6/5/6/6五环稠合系统的苄基异喹啉生物碱对映体，并探讨了这2个化合物可能的生物合成途径。活性测试结果表明化合物2的外消旋体及其对映体对于原代小鼠皮质神经元活动具有显著的调节作用。

图1. 化合物1、2a和2的结构

（来源：Organic Letters）

化合物1为一对外消旋体。通过1D NMR以及2D NMR技术（gCOSY、HSQC、HMBC）可以确定结构中A/B、D/E环的存在及其稠合方式。在此基础上，借助于1H-15N HMBC技术确定了四氢异恶唑环（C环）的存在。同时，利用17位氨基活泼氢与临近碳原子的HMBC相关及质谱特征碎片证实了马来酰亚胺环（F环）的存在。由于该分子结构中的多个碳原子为季碳环境，难以通过常规的HMBC相关来确定F环的连接位置。课题组与美国国立癌症研究所的Kirk Gustafson博士合作，通过LR-HSQMBC技术确定了F环的连接位置（图2A）。进一步采用ROESY和X-单晶射线衍射技术证实了其平面结构和相对构型（图2B）。随后通过手性拆分得到一对对映异构体（图2C），并通过计算ECD的方法确立了两者的绝对构型（图2D）。

图2. 化合物1的平面结构确定技术（A）；相对构型确定技术（B）；手性拆分图（C）；计算ECD图（D）

（来源：Organic Letters）

化合物2的质谱和1D-NMR数据与同属植物已报道化合物hypecoleptopine（2a）完全相同。在此前的报道中，2a的结构鉴定是通过1H-NMR、13C-NMR、HMQC、HMBC确定的。随后的实验中发现，该化合物遇FeCl3试剂为阴性，提示其可能不含酚羟基。进一步的2D-NMR实验（gCOSY、ROESY）证实了2a结构的错误，并将其修正为具有独特6/6/5/6/6五环稠合系统的化合物2，进一步经X-射线单晶衍射进一步证实了该结构，并通过手性拆分和计算ECD确定它们的绝对构型。

图3. 化合物2的HMBC、ROESY相关以及单晶结构（A）；化合物2a和2的chem3D结构及ROESY相关（B）；化合物2的手性拆分图（C）；化合物2的计算ECD图（D）

（来源：Organic Letters）

该研究还对化合物1和2可能的生物合成途径进行了探讨。化合物1和2的生物合成前体均为酪氨酸，分别经不同的反应生成中间体B和C，这2个中间体分别与天冬酰胺（asparagine）及其脱氨基衍生物富马酰胺酸（fumaramic acid）经过不同的反应过程生成了化合物1和2（图4）。

图4. 化合物1和2可能的生物合成途径

（来源：Organic Letters）

在活性评价方面，课题组与中国药科大学曹征宇教授合作对化合物1和2的外消旋体及其对映体进行了活性评价。结果表明，化合物2的外消旋体及其对映体对原代小鼠皮质神经元活动具有显著的调节作用（图5）。

图5. 化合物2的外消旋体及其对映体的神经元调节作用

（来源：Organic Letters）

文章的第一作者为河南中医药大学硕士研究生孙潘婷。陈辉教授为本文第一通讯作者，冯卫生教授和美国国立癌症研究所的Kirk Gustafson博士为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金项目（22177027、21602047、81872974）的资助。

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