【写在前面】：本期推荐的是由南京中医药大学-江苏药理学与安全性评价重点实验室和整体综合医学学院等研究团队近期发表于Aging Cell(IF9.304）的一篇文章，揭示依普黄酮作为一种非甾体糖皮质激素受体拮抗剂，可改善小鼠的糖尿病认知障碍。

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【期刊简介】

【题目及作者信息】

Ipriflavone as a non-steroidal glucocorticoid receptor antagonist ameliorates diabetic cognitive impairment in mice

Jiangsu Key Laboratory for Pharmacologyand Safety Evaluation of Chinese MateriaMedica and School of Medicine & HolisticIntegrative Medicine, Nanjing Universityof Chinese Medicine, Nanjing, China

糖尿病性认知障碍(DCI)是一种常见的糖尿病并发症，表现为学习能力丧失和记忆和行为障碍。糖皮质激素受体(GR)功能障碍是糖尿病患者脑神经元功能受损的主要原因。在这里，我们确定了依普黄酮(IP)是一种临床抗骨质疏松药物，作为非甾体GR拮抗剂，有效改善1型和2型糖尿病小鼠的学习记忆功能障碍。通过注射腺相关病毒(AAV)-ePHP-si-GR对糖尿病小鼠脑中gr特异性敲低的实验，其潜在机制已被深入研究（背景与目的）。IP通过GR/PI3K/AKT/GSK3β通路抑制tau蛋白过度磷酸化，通过GR/NF-κB/NLRP3/ ASC/Caspase-1通路减轻神经元炎症，并通过GR/CREB/BDNF通路保护其免受突触损伤（结果）。据我们所知，该工作可能是第一个阐明非甾体GR拮抗剂改善小鼠DCI样病理的详细机制，并报道IP在治疗DCI中的潜力（结论）。

图文摘要

【前言】

糖尿病认知障碍(DCI)是一种常见的糖尿病并发症，表现为学习能力丧失、记忆和行为障碍，严重恶化患者的生活质量。糖尿病(DM)是一种全球性的流行病，影响着全球超过4.22亿人，其中30%患有DCI，患阿尔茨海默病(AD)的风险高于普通人群，而目前可用的治疗方法仍然极其有限。

在此，我们报道了一种治疗骨质疏松症的临床药物依普黄酮(IP)(图1a)被确定为一种非甾体GR拮抗剂。IP有效改善了小鼠DCI的病理，通过注射腺相关病毒AAV-ePHP-si-siGR对糖尿病小鼠脑中gr特异性敲低的实验进行检测，深入研究其潜在机制。据我们所知，我们的工作可能是第一个阐明GR调控DCI样病理的详细机制，并报道IP在DCI治疗中的潜力。

【结果部分】

1.IP作为一种新的非甾体GR拮抗剂，通过GR/PI3K/AKT/GSK3β通路减弱tau蛋白的过度磷酸化，并通过原代神经元的GR/CREB/BDNF/TrkB改善初级神经元的突触损伤。


2.IP通过GR/NF-κB/NLRP3/ASC/Caspase-1通路改善原发性小胶质细胞的炎症反应。


3.IP治疗通过拮抗GR改善糖尿病小鼠的认知功能障碍。


4.IP治疗通过GR/PI3K/AKT/GSK3β通路减弱糖尿病小鼠tau蛋白过度磷酸化。


5.IP治疗保护了糖尿病小鼠中涉及GR/CREB/BDNF/TrkB通路的突触损伤。

6.IP治疗通过GR/NF-κB/NLRP3/ASC/Caspase-1抑制糖尿病小鼠的神经炎症。

【结论与讨论】

依普黄酮IP是一种天然的异黄酮衍生物，在临床上用于治疗骨质疏松症。值得注意的是，糖尿病是骨质疏松症的诱发因素，和糖尿病患者报道骨折的风险更高，水平的胰岛素样生长因子1(IGF-1)，骨形成的标志，降低胰岛素依赖型糖尿病患者比健康个体。据报道，糖皮质激素失衡可能通过gr依赖或gr独立途径诱发骨质疏松。在这里，我们报道了IP是一种非甾体GR拮抗剂的有效靶点信息。

综上所述，IP作为一种非甾体GR拮抗剂可有效改善小鼠DCI。其潜在机制已被深入研究，IP通过GR/PI3K/AKT/GSK3β通路抑制tau蛋白过磷酸化，通过GR/NF-κB/NLRP3/ASC/Caspase-1通路减轻神经元炎症，改善GR/CREB/BDNF通路的突触损伤。总的来说，我们的工作已经高度探讨了非甾体GR拮抗剂治疗DCI的效力，并强调了IP在治疗这种疾病中的潜力。

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