肺癌是全世界范围内现存病例数和死亡率最高的癌症。免疫治疗极大的延长了肺癌患者的生存期，但总体响应率仍只有约20%。如何解析其对免疫治疗不响应的细胞和分子机制一直是肺癌免疫治疗研究的热点。已有临床数据显示，KRAS突变驱动的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）对免疫治疗有更高的响应率。然而，在麻省总医院，MD安德森癌症中心和纪念斯隆-凯特琳癌症研究所的临床试验中发现，在KRAS突变的基础上同时存在STK11/LKB1突变的NSCLCs则对免疫治疗基本不响应。另外，近期有研究表明，肿瘤微环境中的TCF1+ CD8 T细胞是响应免疫治疗的关键细胞亚群，TCF1+ CD8 T细胞的缺失与免疫治疗耐受相关。因此，阐明STK11/LKB1突变介导免疫逃逸的相关机制，并开发相应的策略克服免疫治疗耐受具有重要的临床意义。

2022年3月15日，来自美国德州大学西南医学中心的李慧玉，刘志达所在的傅阳心团队以及John Minna/Rolf Brekken团队在Cell Reports Medicine杂志上发表了题为AXL targeting restores PD-1 blockade sensitivity of STK11/LKB1 mutant NSCLC through expansion of TCF1+ CD8 T Cells的研究论文，发现STK11/LKB1突变与NSCLC肿瘤中TCF1+ CD8 T细胞的缺失相关，阐述了靶向AXL可有效诱导TCF1+ CD8 T在肿瘤微环境中增殖的机制，并开发了可被用于携带STK11/LKB1突变的NSCLC患者的免疫治疗联合策略。

为了研究STK11/LKB1突变在NSCLC肿瘤中对免疫系统的影响，作者首先在C57BL/6J小鼠NSCLC细胞系KP（KRAS突变和P53缺失突变）的基础上构建了携带STK11/LKB1突变KPL肿瘤模型并验证了其对免疫治疗耐受的表型。通过单细胞RNA测序分析，作者发现KPL较KP拥有更少的肿瘤浸润TCF1+ CD8 T细胞。利用流式细胞术和免疫组化染色，作者进一步确认了在KPL肿瘤微环境中TCF1+ CD8 T细胞亚群的丰度显著下降。另外，通过TCGA分析肺腺癌病人数据库，作者发现STK11/LKB1突变与TCF1+ CD8 T细胞浸润度成负相关。这些数据均提示，STK11/LKB1突变通过限制TCF1+ CD8 T细胞介导免疫治疗耐受。

AXL是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，AXL及其配体GAS6在许多恶性肿瘤中均高表达，AXL与GAS6结合后，能激活多条通路，并参与肿瘤发生发展的多个过程。AXL同样表达于多种免疫细胞，主要介导凋亡细胞的清除和固有免疫反应的调节，其下游信号通路的激活，特别是抗原递逞细胞上AXL的活化，能够抑制如I型干扰素和TNFα等炎性细胞因子的分泌。近年来，已有多种靶向AXL的抑制剂开展了肿瘤治疗的临床试验。

本研究中，作者开发了AXL抑制剂Bemcentinib与PD-1抗体的联合疗法并发现该联合疗法可有效抑制STK11/LKB1突变NSCLC肿瘤的发展。通过单细胞RNA和TCR测序，作者发现Bemcentinib可以有效增加肿瘤相关T细胞和TCF1+ CD8 T细胞的浸润。利用AXL敲除小鼠以及免疫细胞删除实验，作者最终锁定靶向树突状细胞（DCs）上的AXL是疗效的关键。进一步的研究发现，靶向抑制树突状细胞（DCs）AXL可以显著提高I型干扰素的分泌，进而促进TCF1+ CD8 T细胞的增殖。同时，作者也在携带人NSCLC肿瘤的人源化小鼠的模型中证实了这一发现。

值得关注的是，一个正在进行的II期临床试验结果显示有3位携带STK11/LKB1突变的NSCLC患者可以从靶向AXL和联合免疫治疗的策略中获益。同时，临床病理检测发现发现STK11/LKB1突变的肿瘤微环境中免疫细胞具有更高的AXL表达，进一步印证了该联合疗法的临床应用前景。目前，该联合治疗策略正在FDA加急审批用于临床治疗携带STK11/LKB1突变的NSCLC患者。

来自美国德州大学西南医学中心的李慧玉博士为本文的第一作者，现就职于山西高等创新研究院的刘志达研究员，清华大学医学院的傅阳心教授以及美国德州大学西南医学中心的John Minna和Rolf Brekken教授为本文的共同通讯作者。该工作同时得到了美国德州大学MD 安德森癌症中心，挪威BerGenBio公司以及美国默沙东（Merck）公司的支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100554

制版人：十一

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