不对称双芳基酮结构广泛存在于天然产物、药物以及有机光电材料分子中。因此，发展新颖、高效的方法实现该类结构的合成具有重要的研究意义。到目前为止，构建双芳基酮主要有以下三种策略：（1）高活性的酰氯与芳烃发生傅克酰基化反应；（2）芳基亲电以及亲核试剂在金属催化、一氧化碳氛围条件下发生插羰偶联反应；（3）金属催化的芳烃C-H键活化、氧化反应（Scheme 1a-1c）。传统的合成方法需要腐蚀性的酰化试剂、强的氧化剂以及贵金属催化等，存在原子经济性差、官能团兼容度低等问题。因此，发展绿色高效、原子经济性高的策略来实现不对称双芳基酮的合成给化学家们带来了挑战。

Scheme 1. Methods to construct unsymmetrical biaryl ketones.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近日，德国亚琛工业大学Frederic W. Patureau教授课题组报道了一例新型的不对称双芳基酮合成策略：即从简单易得的甲苯出发，以芳烃作为亲核试剂，水作为氧源，通过电化学脱氢偶联实现了不对称双芳基酮的高效绿色合成（Scheme 1d）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202201142）。

Table 1. Optimization of thereaction conditions.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以甲苯和苯作为模板底物，对反应条件进行了筛选（Table 1）。首先，反应需要过量的苯作为亲核试剂（30当量）来抑制自偶联副产物（Table 1，entry 2）。其次，不同的电极种类、电流大小、电解质以及反应中水的含量等条件均会对反应产生影响（entry 5-11）。值得注意的是，对不同的溶剂筛选发现，氟代溶剂对于反应起到至关重要的作用（entry 3, 4）。最终作者确定最优反应条件为：以石墨和铝电极分别作为阳极和阴极，电解池电流为10.0 mA，电解质为十二烷基苯磺酸钠，六氟异丙醇作为溶剂，同时加入0.1 mL水，室温条件下能够以88%的分离产率得到目标产物（entry 1）。

Scheme 2. Mechanistic studies.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

进一步的，作者对反应机理进行了深入的研究。首先，作者制备了几个可能的反应中间体，并在标准条件下对反应进行了尝试，发现：只有二苯基甲烷e1能够以当量的产率得到目标产物，其它化合物如f1,g1,d1均未得到目标产物，说明e1可能为重要的反应中间体（Scheme 2a）。随后，为了进一步验证溶剂效应对反应的影响，作者将化合物a1以及e1分别在不同的醇溶剂中进行反应，发现：含有氟取代基的溶剂更加有利于该脱氢偶联反应的进行，其中六氟异丙醇反应效果最好。作者推测可能的原因是：一方面，氟原子强的氢键作用避免了反应体系中其它极性亲核试剂（如H2O）的进攻；另一方面，六氟异丙醇相对于其它醇溶剂具有较低的亲核性，避免了自身作为亲核试剂进攻而产生副反应，从而保证了弱亲核性的芳烃进攻苄位碳正离子中间体形成目标产物（Scheme 2b）。17O标记实验也说明了产物中的氧主要来源于反应体系中的水（Scheme 2d）。基于以上实验，作者提出了可能的反应过程：甲苯在阳极氧化得到苄位碳正离子，其被体系中芳烃捕获得到二苯基甲烷中间体，随后氧化得到目标产物。同时，氢离子在阴极被还原产生氢气（Scheme 2c）。

Scheme 3. Electro-oxidativephenone coupling of methylarenes with aromatic C-H bonds.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于该反应条件温和，展现出了非常好的官能团兼容性，不同供吸电子基取代的甲苯以及芳烃亲核试剂、酯基、硅基、氰基、烯烃、杂环化合物等均可以以中等到良好的产率得到不对称双芳基酮产物（Scheme 3）。

Scheme 4. Some applications of the electro-oxidative intermolecular phenone coupling of methylarenes with aromatic C-H bonds.

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步验证该反应的应用前景，作者将反应放大至克级规模。同时，该反应也能够运用于药物分子酮洛芬以及其衍生物的合成工作（Scheme 4）。

总结：Patureau教授课题组以不同取代的甲苯底物为原料、简单的芳烃作为亲核试剂、水作为氧源，在电化学条件下通过脱氢偶联的方式实现了不对称双芳基酮的绿色高效合成。与传统合成方法相比，该反应条件温和，展现出更好的官能团兼容性，并且能够运用于药物分子的合成工作，另辟蹊径地为不对称双芳基酮片段的构建提供了新的策略。

论文信息：

Direct Dehydrogenative Access to Unsymmetrical Phenones

Congjun Yu, Raolin Huang, Frederic W. Patureau*

Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202201142）

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