从作用机制到循证依据，全面解读《西维来司他钠临床应用专家共识》|ards|循证|治疗|脓毒症

仅供医学专业人士阅读参考

本共识从西维来司他钠的机制出发，汇集国内外的相关文献，给出了五大专家共识建议，期待其在临床实践中积极推广应用，助力西维来司他钠的规范化与合理化应用。

本文作者：

郑州大学第一附属医院孙同文教授

中国医学科学院阜外医院张海涛教授

西维来司他钠于2020年在我国获批上市用于治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS），被国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）《2020年度药品审评报告》（简称“报告”）列为重点治疗领域品种。报告指出，西维来司他钠的获批上市填补了我国ARDS药物治疗领域的空白，为我国呼吸系统危重症患者提供用药选择。

为规范西维来司他钠在临床中的合理应用，中国研究型医院学会危重医学专业委员会、中国医药教育协会重症医学专业委员会组织国内众多重症医学、急诊医学、呼吸病学、临床药学等相关领域专家，结合国内外相关文献，共同制定了《西维来司他钠临床应用专家共识》（以下简称“共识”），2022年2月正式发布于《中国研究型医院》杂志 [1] 。

为此，我们特邀共识执笔者郑州大学第一附属医院孙同文教授和中国医学科学院阜外医院张海涛教授，介绍西维来司他钠，解读共识五大建议，以飨读者。

一、简要认识西维来司他钠

中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）在ARDS发生发展过程中扮演了重要的角色，当NE被过度激活时，肺血管通透性增加，气管收缩、分泌炎症因子，进而诱发ARDS[2]。西维来司他钠为NE高度专一的特异性抑制剂，通过抑制NE活性发挥作用，机制见图1[3]。

图1 西维来司他钠机制示意图

临床前研究显示，西维来司他钠可通过多种途径发挥抗炎及肺保护作用[4-7]。多项临床研究也证实了西维来司他钠的临床应用价值[8-25]。西维来司他钠通过静脉给药，常见的不良反应为肝功能异常（AST、ALT、ALP、BIL等升高）；偶见尿素、肌酐、尿蛋白升高、血细胞减少、血小板异常、嗜酸性粒细胞升高等情况。使用过程中，应予以监测，如出现不良反应，可给予对症治疗，必要时应停止用药。

二、五大专家共识建议

43名共识专家组成员通过对国内外相关文献进行分析、讨论和总结，共拟出五大西维来司他钠临床应用建议，每条建议均由74名专家进行投票（赞成、不赞成、弃权）。

■专家共识一：建议合并全身炎症反应综合征（SIRS）的ARDS患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠。〔72票（97.3%）赞成、0票不赞成、2票（2.7%）弃权〕

循证依据：Aikawa等分别于2005年和2011年报道了两项西维来司他钠治疗ARDS的临床研究结果[8-9]。2005年报道的为一项多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床试验，其结果显示，西维来司他钠可使合并SIRS的ARDS患者的机械通气时间和重症监护室（ICU）住院时间分别缩短2.0天和1.8天（表1） [8]。2011年报道的为一项开放性、非随机、多中心对照研究，其结果显示，与对照组相比，西维来司他钠组患者28.0天无机械通气时间提高3.6天，28.0天脱机率提高21.9%，180.0天生存率提高15.5%，ICU转出率提高17.2% （图2） [9]。

表1 Aikawa N, et al, 2005[8]

图2 Aikawa N, et al, 2011[9]

2017年日本一项超4000例大样本量的回顾性研究显示，在入院7.0天之内接受西维来司他钠治疗的ARDS患者在第30.0、60.0、90.0天的生存率较对照组显著升高，第90.0天死亡风险下降17% （图3 ） [10]。

图3 Kido T, et al, 2017[10]

■专家共识二：建议合并SIRS的重症肺炎患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠。〔68票（91.9%）赞成、2票（2.7%）不赞成、4票（5.4%）弃权〕

循证依据：日本的一项28例重症细菌性肺炎患者的回顾性研究显示，生存组患者西维来司他钠应用的时机更早，氧合指数、体温、心率、呼吸频率均有改善[11]。Sahebnasagh等认为，西维来司他钠可能是治疗新型冠状病毒肺炎（ COVID-19）诱导的ARDS或弥散性血管内凝血（DIC）的潜在有效药物，但目前缺乏高质量临床证据[12]。

■专家共识三：建议合并SIRS的脓毒症患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠。〔61票（82.4%）赞成、5票（6.8%）不赞成、8票（10.8%）弃权〕

循证依据：一项针对腹腔感染术后脓毒症患者的回顾性研究显示，早期应用西维来司他钠可以改善氧合指数和多器官功能障碍评分（表2），缩短机械通气时间及ICU住院时间（表3） [13]。另一项回顾性研究显示，对于脓毒症合并ARDS和DIC的患者，西维来司他钠治疗5.0天可以改善肺损伤评分、氧合指数、DIC 评分、ICU 住院时间和生存率（图4、表4） [14]。

表2 Tsuboko Y, et al, 2012[13]

表3 Tsuboko Y, et al, 2012[13]

图4 Hayakawa M, et al, 2010[14]

表4 Hayakawa M, et al, 2010[14]

■专家共识四：建议合并SIRS的食管切除术和需要体外循环（CPB）手术的患者围手术期在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠。〔62票（83.8%）赞成，0票不赞成，12票（16.2%）弃权〕

循证依据：肺炎和ARDS是食管切除术后患者的常见并发症[15]，这与手术所致SIRS及肺局部中性粒细胞活化和募集有关[16]。一项纳入9项临床研究的荟萃分析发现，西维来司他钠治疗可使食管切除术后患者ARDS的发生风险降低73%，并显著缩短术后机械通气时间（图5） [17]。

图5 Wang ZQ, et al, 2015[17]

CPB可增加患者体内的炎症反应。两项前瞻性随机双盲研究发现，西维来司他钠可以降低儿童CPB心脏直视手术围手术期炎症反应，改善临床结局（表5、表6） [18-19]。一项儿童CPB手术的病例对照研究发现，西维来司他钠能够增加术后氧合指数、降低呼吸指数和改善左室面积变化分数[20]。在CPB支持下接受急性主动脉夹层手术的患者中，术中全程使用西维来司他钠可以改善抗凝血酶Ⅲ和血小板的下降幅度[21]。对急性主动脉夹层接受全弓置换术的患者研究表明，西维来司他钠可以减少CPB后的肺损伤，CPB前预防性使用西维来司他钠可以改善术后肺功能，缩短住院时间[22]。

表5 Inoue N, et al, 2013[18]

表6 Kohira S, et al, 2013[19]

■专家共识五：建议合并SIRS的急性胰腺炎患者在标准治疗基础上考虑早期应用西维来司他钠。〔62票（83.8%）赞成，4票（5.4%）不赞成，8票（10.8%）弃权〕

循证依据：研究显示，急性重症胰腺炎患者血NE活性显著升高，尤其是合并呼吸衰竭患者[23-24]。对1例急性胰腺炎并发SIRS及ARDS的患者给予西维来司他钠治疗后显示，患者SIRS症状减轻，血淀粉酶、脂肪酶及白细胞计数下降，氧合指数明显改善，双肺弥漫性浸润改变及双侧胸腔积液好转（表7、图6） [25]。这提示西维来司他钠是治疗合并SIRS的急性胰腺炎的潜在有效药物。

表7 宁书蔚等, 2021[25]

图6 宁书蔚等, 2021[25]

三、总结

综上所述，本共识从西维来司他钠的机制出发，汇集国内外的相关文献，给出了五大专家共识建议，期待其在临床实践中积极推广应用，助力西维来司他钠的规范化与合理化应用。西维来司他钠具有广泛的应用前景，但有些临床问题仍需探究，如不同剂量西维来司他钠在不同严重程度ARDS和脓毒症患者中的安全性和有效性，西维来司他钠对肝硬化、肿瘤、慢性肺病、骨关节炎、创伤后脊髓损伤及川崎病等疾病的治疗价值等。期待研究者们不断探索，在这方面有所突破，造福患者。

专家简介

孙同文教授

郑州大学第一附属医院综合ICU主任
河南省优秀专家郑州大学第一附属医院急诊党支部书记
国务院特殊津贴专家
中国研究型医院学会危重医学专委会主任委员
《中华急诊医学杂志》编委
国家卫健委医院感染与控制标准委员会委员
国家真菌耐药监测网专家委员会委员
河南省重症医学重点实验室主任
河南省医学会灾难医学分会主任委员
河南省医师协会重症医学医师分会候任会长
2015年国家医药卫生界生命英雄“科技之星”奖
2016年"中国健康传播大使”
科学中国人2016年度人物

专家简介

张海涛教授

中国医学科学院阜外医院外科ICU中心主任
主任医师、研究生导师
中国医师协会心脏重症专业委员会：主任委员
中国医疗保健国际交流促进会心脏重症分会：主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会心脏康复专业委员会：主任委员
中国医药教育协会重症医学专业委员会：主任委员
北京协和医学院重症医学系副主任

参考文献：

[1]中国研究型医院学会危重医学专业委员会, 中国医药教育协会重症医学专业委员会. 西维来司他钠临床应用专家共识[J]. 中国研究型医院, 2022, 9(1): 9-13.

[2]Kawabata K, Hagio T, Matsuoka S. The role of neutrophil elastase in acute lung injury[J]. Eur J Pharmacol, 2002, 451(1):1-18.

[3]Kawabata K, Suzuki M, Sugitani M, et al. ONO-5046, a novel inhibitor of human neutrophil elastase[J]. Biochem Biophys Res Commun,1991, 177(2):814-820.

[4]Domon H, Nagai K, Maekawa T, et al. Neutrophil elastase subverts the immune response by cleaving toll-like receptors and cytokines in pneumococcal pneumonia[J]. Front Immunol, 2018, 9(1):732-745.

[5]Yanagihara K, Fukuda Y, Seki M, et al. Effects of specific neutrophil elastase inhibitor, sivelestat sodium hydrate, in murine model of severe pneumococcal pneumonia[J]. Exp Lung Res, 2007, 33(2):71-80.

[6]王后红, 李超, 王哲芳, 等. 西维来司钠对急性坏死性胰腺炎肺损伤保护作用及其机制研究[J]. 中华急诊医学杂志, 2016,25(1):63-66.

[7]Hagiwara S, Iwasaka H, Togo K, et al. A neutrophil elastase inhibitor, sivelestat, reduces lung injury following endotoxin-induced shock in rats by inhibiting HMGB1[J]. Inflammation, 2008, 31(4):227-234.

[8]Aikawa N, Fujishima S, Kobayashi M, et al. Cost-minimisation analysis of sivelestat for acute lung injury associated with systemic inflammatory response syndrome[J]. Pharmacoeconomics, 2005,23(2):169-181.

[9]Aikawa N, Ishizaka A, Hirasawa H, et al. Reevaluation of the efficacy and safety of the neutrophil elastase inhibitor, Sivelestat, for the treatment of acute lung injury associated with systemic inflammatory response syndrome; a phase IV study[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2011, 24(5):549-554.

[10]Kido T, Muramatsu K, Yatera K, et al. Efficacy of early sivelestat administration on acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J]. Respirology, 2017, 22(4):708-713.

[11]Nakamura S, Yanagihara K, Izumikawa K, et al. Efficacy of sivelestat for acute lung injury due to severe bacterial pneumonia with systemic inflammatory response syndrome[J]. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi, 2008, 46(10):793-797.

[12]Sahebnasagh A, Saghafi F, Safdari M, et al. Neutrophil elastase inhibitor (sivelestat) may be a promising therapeutic option for management of acute lung injury/acute respiratory distress syndrome or disseminated intravascular coagulation in COVID-19[J]. J Clin Pharm Ther, 2020, 45(6):1515-1519.

[13]Tsuboko Y, Takeda S, Mii S, et al. Clinical evaluation of sivelestat for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome following surgery for abdominal sepsis[J]. Drug Des Devel Ther, 2012, 6:273-284.

[14]Hayakawa M, Katabami K, Wada T, et al. Sivelestat (selective neutrophil elastase inhibitor) improves the mortality rate of

sepsis associated with both acute respiratory distress syndrome and disseminated intravascular coagulation patients[J]. Shock, 2010, 33(1):14-18.

[15]Hudson LD, Milberg JA, Anardi D, et al. Clinical risks for development of the acute respiratory distress syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 1995, 151(21):293-301.

[16]Tamakuma S, Ogawa M, Aikawa N, et al. Relationship between neutrophil elastase and acute lung injury in humans[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2004, 17(5):271-279.

[17]Wang ZQ, Chen LQ, Yuan Y, et al. Effects of neutrophil elastase inhibitor in patients undergoing esophagectomy: a systematic review and meta-analysis[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(12):3720-3730.

[18]Inoue N, Oka N, Kitamura T, et al. Neutrophil elastase inhibitor sivelestat attenuates perioperative inflammatory response in pediatric heart surgery with cardiopulmonary bypass[J]. Int Heart J, 2013, 54(3):149-153.

[19]Kohira S, Oka N, Inoue N, et al. Effect of the neutrophil elastase inhibitor sivelestat on perioperative inflammatory response after pediatric heart surgery with cardiopulmonary bypass: a prospective randomized study[J]. Artif Organs, 2013, 37(12):1027-1033.

[20]Toyama S, Hatori F, Shimizu A, et al. A neutrophil elastase inhibitor, sivelestat, improved respiratory and cardiac function in pediatric cardiovascular surgery with cardiopulmonary bypass[J]. J Anesth, 2008, 22(4):341-346.

[21]Niino T, Hata M, Sezai A, et al. Efficacy of neutrophil elastase inhibitor on type A acute aortic dissection[J]. Thorac Cardiovasc Surg, 2010, 58(3):164-168.

[22]Morimoto N, Morimoto K, Morimoto Y, et al. Sivelestat attenuates postoperative pulmonary dysfunction after total arch replacement under deep hypothermia[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2008, 34(4):798-804.

[23]Novovic S, Andersen AM, Nord M, et al. Activity of neutrophil elastase reflects the progression of acute pancreatitis[J]. Scand J Clin Lab Invest, 2013, 73(6):485-493.

[24]Bilyy R, Fedorov V, Vovk V, et al. Neutrophil extracellular traps form a barrier between necrotic and viable areas in acute abdominal inflammation[J]. Front Immunol, 2016, (7):424.

[25]宁书蔚,董志扬.注射用西维来司他钠治疗急性胰腺炎引发的全身炎症反应综合征及急性肺损伤[J].肝胆胰外科杂志, 2021,33(10):631-634.