▎药明康德内容团队编辑

编者按：当地时间3月18日，美国FDA批准创新疗法Opdualag上市，治疗不可切除或转移性黑色素瘤。这款疗法由两种成分组成，分别为抗LAG-3抗体relatlimab与抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab）。Relatlimab就此成为了首款获FDA批准的LAG-3抗体，也宣告癌症免疫疗法领域迎来了近10年来首款靶向全新免疫检查点的疗法。今年2月，业内知名媒体Endpoints曾发表长文，介绍LAG-3这一靶点的潜力。首款LAG-3抗体获批之际，在今天的这篇文章中，也让我们一道重温该文章的精彩内容。

Bob Seibert坐在他最喜欢的西班牙饭店里，却无心进食。他刚刚收到了医生给他的报告。尽管他不怎么知道腹膜、右髂骨在人体中的具体位置，但这不影响他理解医生想要传递的信息——肿瘤，全身都是。

他给自己的妻子Amanda发了一条消息。Amanda是一名儿科重症监护的护士，应该听听她的建议。过了45分钟，妻子打来了电话。“她没有抽泣，但也和抽泣差不多了，”Bob说道，“在那一刻前，她从来没向我展现出这样的一面。”

Bob Seibert的治疗经历主要整理自Endpoints的这篇文章，点击文末“阅读原文/read more”即可阅读

Amanda的朋友推荐说，不如去MD安德森癌症中心碰碰运气。这是一所世界闻名的癌症中心，也许他们能提供帮助。他们没有别的选择。Bob得的是黑色素瘤。经过治疗后，他的病情出现复发，且肿瘤已经扩散到了身体的其它位置。留给他的时间不多了。

第三个方案

2020年12月12日，Bob在MD安德森癌症中心的候诊室里见到了Hussein Tawbi医生。Tawbi医生安慰Bob说，如果是在十年前，他肯定就让Bob回家好好准备后事了。但今非昔比，至少，他还有两个治疗方案：要么接受单个免疫疗法的治疗，这可能起效，大概能稍微延长一点他的生命；要么接受两种免疫疗法的联合治疗，这种联合疗法的效果可能更好，但有着更严重的副作用。

又或者，他可以选择第三种治疗方案。说实话，这可能都不算是严格意义上的治疗方案，因为它还是一项尚处于临床试验阶段的免疫疗法。这种免疫疗法有可能带来和组合疗法一样的治疗效果，但副作用要轻得多。如果Bob足够幸运，他甚至还有可能得到治愈。即便最终治不好他的黑色素瘤，可能也会让他多活上好几年。从Bob目前的情况来看，这好像还不赖。

图片来源：123RF

Bob决定参加临床试验，并在8周后接受了第一次治疗。一个月后，是第二次治疗。再过了一个月，在第三次治疗前的一天，医生们给他做了一次扫描，想看看阶段性的治疗效果。扫描结果好得不可思议——所有肿瘤都缩小了至少60%。

一年后，Bob看起来依旧没有癌症复发的迹象。定期的复检还能在他身体里检测出病灶的痕迹，但医生说这更像是肿瘤消退后留下的瘢痕。而治疗Bob的试验药物，也有望在今年得到美国FDA的批准。它叫做relatlimab，是一种针对LAG-3的抗体。

LAG-3

LAG-3是目前不少研究癌症免疫疗法的公司所关注的创新靶点，但它本身并不新颖，诞生至今已有约30年的历史。1990年左右，当后来的开始研究癌症免疫疗法重要靶点CTLA-4时，巴黎的免疫学家Frédéric Triebel教授在NK细胞系中克隆出了一个受体，并给它取名为淋巴细胞激活基因3，即LAG-3。

在接下来的几年里，科学家们发现LAG-3也是一个免疫检查点蛋白。与PD-1和CTLA-4类似，LAG-3在幼稚T细胞（naïve T cells）表面并不表达。但随着抗原的刺激，它会在CD4和CD8阳性的T细胞上表达，而表达水平越高，其免疫抑制力也越强。在病毒和细菌等抗原的长期刺激下，LAG-3和其它一些抑制性的共受体会在这些T细胞表面持久表达，导致这些细胞的耗竭。也有一些研究发现，抑制LAG-3可以重塑耗竭T细胞的活力，但总体重塑活力的程度不如PD-1。

“当然，你能用它来治疗癌症患者。” Triebel教授在接受Endpoints的采访时说道。然而在癌症免疫疗法尚未进入大众视野的时代，这一概念实在太过新颖，并没有得到广泛看好。2001年，Triebel教授创立了一家名为Immutep的生物技术公司，开发靶向LAG-3的药物，投资者寥寥无几。

2011年，当FDA批准百时美施贵宝的抗CTLA-4疗法Yervoy后，更多人才开始真正意识到免疫疗法的潜力。很快，两款抗PD-1抗体的获批，进一步表明了此类创新疗法在癌症治疗上的颠覆性意义。诸多医药企业也纷纷布局这一领域，寻找新一代的免疫疗法。

同样是Endpoints的报道提到，百时美施贵宝将LAG-3视为免疫疗法的新前沿方向。2013年，研究人员们开始用relatlimab来治疗黑色素瘤，但很快发现它不能缩小肿瘤的体积。Immutep在早期的数据也显示靶向LAG-3的单独疗法活性非常有限。

组合疗法

如果单独治疗不起效，组合疗法会不会有好的结果？当时，研究人员们已经知道将抗CTLA-4与抗PD-1抗体联用，能取得更长久的效果。如果将抗PD-1抗体与抗LAG-3抗体联用，会发生什么呢？

2017年，百时美施贵宝宣布relatlimab与抗PD-1疗法Opdivo的组合疗法取得了一定的效果。如果肿瘤周围的免疫细胞表达LAG-3的水平较高，组合疗法取得的客观缓解率就能达到18%。相反，如果周围的免疫细胞几乎不表达LAG-3，客观缓解率就只有5%。这也使得百时美施贵宝决定推动该疗法进入后期研发阶段。

▲抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体联用，可能达到协同激活T细胞的效果（图片来源：百时美施贵宝官网）

2021年，百时美施贵宝又在ASCO的摘要中公布了其2/3期临床试验的结果，表明relatlimab与Opdivo的组合疗法与Opdivo单药相比，在既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者中，表现出具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）获益。接受联合治疗的患者中位PFS显著延长，为10.12个月（95% CI: 6.37-15.74），而接受Opdivo单药的患者为4.63个月（95% CI: 3.38-5.62）。该公司的新闻稿也指出，这是在转移性黑色素瘤中，首个相对于抗PD-1抗体单药治疗还能具有统计学获益的治疗方案。

同年9月，百时美施贵宝宣布FDA已授予relatlimab和Opdivo组合疗法。而随着今日的获批，relatlimab成为了首个问世的LAG-3抗体。

双重作用

有意思的是，LAG-3并不是一个简单的免疫检查点蛋白。在不同的细胞上，它会具有截然不同的功能。

在T细胞表面，LAG-3是一个与T细胞相关联的共抑制性受体，对于激活的T细胞有着抑制作用。当CD8阳性的T细胞表面的LAG-3结合了II类MHC分子时，如果T细胞受体还结合了抗原呈递细胞表面的I类MHC分子，那么LAG-3就会终止下游的钙信号，导致细胞因子生产的减少，以及免疫反应的衰退。这样的负反馈机制能在不需要免疫反应的时候很快将其关闭。

也正是因为如此，针对LAG-3的抗体能抑制其抑制性功能，使得CD8阳性的T细胞能针对癌细胞产生更好的细胞毒性反应。

▲LAG-3具有免疫激活和免疫抑制双重作用（图片来源：Immutep官网）

但另一方面，LAG-3也能激活抗原呈递细胞。当抗原呈递细胞表面的II类MHC分子结合可溶性的LAG-3后，就会被激活。而这些抗原呈递细胞的激活，又会进一步激活细胞毒性的CD8阳性T细胞，激活免疫反应。

基于这一点，Immutep开发了其主要在研疗法IMP321（eftilagimod alpha）。这是一种可溶性的LAG-3融合蛋白，也是一种潜在“first-in-class”的抗原呈递细胞激活剂。它同样能提高抗PD-1免疫疗法Keytruda的效果。去年6月，Immutep也获得了约4500万美元的融资，进一步开发其基于LAG-3的疗法。

更精准的免疫疗法

在美国注册临床试验的Clinicaltrials.gov网站上，如果以LAG-3为关键词，搜索正在招募患者的临床试验，一共能得到52个结果。其中8项试验针对黑色素瘤，其它试验则针对多种不同的癌症，譬如胃癌、头颈癌、结直肠癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。显然，不少研发人员期望它能在多种癌症中证实自己的潜力，而非仅仅治疗黑色素瘤。

但业界也有一些不同的声音。Endpoints的报道指出，目前关于LAG-3的一大疑问，在于它能否给其它癌症带来变革。再生元的临床科学高级副总裁，肿瘤学转化科学负责人Israel Lowy博士认为，从公开的信息来看，可能不会有其它适应症能像黑色素瘤那样，受益于LAG-3抗体的治疗。西奈山伊坎医学院的精准免疫学研究所主任Miriam Merad博士有着类似的观点。她认为LAG-3抗体的效果可能是高度肿瘤特异的——像黑色素瘤那样适用LAG-3抗体治疗的癌症可能并不多。

图片来源：123RF

即便是在黑色素瘤里，科学家们也还无法预测接受抗LAG-3治疗后，患者的情况会怎样。在Tawbi医生看来，Bob的黑色素瘤得到了很好的控制，但他不知道为什么。他经手的患者里，有人对治疗压根没有响应，有人的疾病在初步控制后，又会在10个月后复发。没有人知道为什么Bob和他们不一样。

这或许就引申出一个更为庞大的问题——对于免疫疗法，我们究竟了解多少？的确，在抗PD-1的治疗中，科学家们知道那些肿瘤上具有更高水平PD-L1的患者，更容易从抗PD-1疗法中起效。但这只是一个非常粗略的关联。对于LAG-3，人们连这样的关联都没观察到。癌症免疫疗法在某些人群里取得了极大的成功。但在为合适的人群提供合适的疗法上，还有很长的路要走。

后记

对于PD-1和LAG-3，Endpoints的报道做了一个形象的比喻。作者指出不同的免疫检查点就像是T细胞表面的不同开关。如果肿瘤想要逃脱免疫系统的监控，首先要做的就是找到关闭T细胞的开关。PD-1是其中比较主要的那个，而PD-1抑制剂能卡住这个开关，使其无法被关闭。在这个情况下，肿瘤为了生存，才会去找其它小型开关，比如LAG-3。但不同肿瘤选择的开关并不一致，所以针对LAG-3的抗体可能只会针对少数的肿瘤。

对于Bob来说，他并不需要知道那么多。他的身体并没有恢复到100%的状态，每天起床后还会觉得疲劳。每隔四周也还要去接受治疗，但他至少活了下来，偶尔还能去享受生活，每周钓上一两次鱼什么的。展望未来，他只期望输注到身体里的LAG-3抗体能持续激活T细胞，或者至少坚持到下一个治疗突破的到来。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] A new cancer immunotherapy brings cautious hope for a field long awaiting the next big breakthrough, Retrieved January 27, 2022, from https://endpts.com/a-new-cancer-immunotherapy-brings-cautious-hope-for-a-field-long-awaiting-the-next-big-breakthrough/

[2] Takumi Maruhashi et al., (2020), LAG-3: from molecular functions to clinical applications, Journal for ImmunoTherapy of Cancer, DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2020-001014

[3] Quentin Lecocq et al., (2020), The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potential in Oncology: Third Time’s a Charm, Int J Mol Sci, DOI: 10.3390/ijms22010075

[4] Colin G. Graydon et al., (2021), LAG3’s Enigmatic Mechanism of Action, Front. Immunol, DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.615317

[5] Immutep官方网站, Retrieved January 27, 2022, from https://www.immutep.com/

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