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2022年3月7日，中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科在院内举办“妇科肿瘤科普义诊”。推广妇科肿瘤预防筛查理念，讲解早期妇科肿瘤预防筛查知识并为广大女性患者提供义诊服务。值此义诊活动成功举办之际，医学界特邀中山大学孙逸仙纪念医院张丙忠教授，为我们分享关于我国妇科肿瘤诊疗进展及卵巢癌患者PARP抑制剂（PARPi）临床应用策略的学术观点。
发病趋势年轻化，早期诊断更困难——妇瘤防治科普先行
妇科恶性肿瘤，已经成为严重威胁全球女性健康的一类疾病。2020年，全球约新增妇科恶性肿瘤患者约140万人，因妇科恶性肿瘤死亡达67万人。肿瘤新发和死亡人数均逐年攀升，发病年龄也呈现“年轻化”趋势。疾病发生早、诊断治疗晚，已经成为制约我国妇科恶性肿瘤治疗效果的壁垒。
实现肿瘤疾病“早诊早治”是提升患者生存时间和生活质量的关键。2021年6月在“中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会第十八届学术大会”上，中山大学孙逸仙纪念医院正式成为我国首批18家“中国抗癌协会妇科肿瘤科普教育基地”科普教育基地之一，承担了妇科肿瘤领域疾病预防诊疗相关知识的推广和科普工作。
针对发病“年轻化”这个妇科恶性肿瘤临床工作中的“新情况”，张丙忠教授分享了自己的观点。他表示，肿瘤性疾病的发生发展与多种因素相关。除遗传因素外，当今社会年轻女性面临比以往时候更重的生活、工作压力。加之环境污染、肥胖、高血压糖尿病等基础疾病的提早发生都有可能导致恶性肿瘤发病年龄提前。低龄女性因各种原因出现卵巢功能失调、激素水平失衡及长期慢性子宫内膜病变则是诱发子宫内膜癌的因素之一。而人乳头瘤病毒的长期持续感染，目前被认为是诱发宫颈癌的罪魁祸首。除此以外，低龄生育、卫生条件差等问题也是宫颈癌发病的诱因。
张丙忠教授表示，基于目前对妇科肿瘤发病原因的认识。创造良好的卫生条件，倡导女性定期进行妇科肿瘤相关体检，培养健康的生活习惯以及基于目前基因检测技术的发展，对于遗传因素明确，具有家族病史的女性进行基因筛查，都是遏制妇科肿瘤低龄化发病的重要手段。
而卵巢癌的早期诊断，相较于其他妇科肿瘤则更为困难。张丙忠教授表示，卵巢癌作为死亡率最高妇科恶性肿瘤，患者诊断时间晚是一个重要原因。首先，卵巢体积较小，隐藏于盆腔深处。在肿瘤发生早期往往症状隐匿，难以察觉。而一旦疾病进展至发生腹水、腹腔种植转移等较易察觉的症状往往疾病已属晚期。其次，由于卵巢癌目前尚无敏感易行的手段进行筛查。规律的妇科体检就更为重要，特别是对于已经明确诊断存在卵巢囊肿的女性而言，体检是能够提早发现肿瘤发生的最重要途径。
打破卵巢癌“三个70%”治疗魔咒——PARPi延长生存排头兵
“三个70%”是多年来萦绕卵巢癌患者的治疗魔咒：70%的卵巢癌患者一旦发现即是晚期；70%的卵巢癌患者正规治疗后仍然复发；70%的卵巢癌患者生存时间低于5年。如何才能打破卵巢癌治疗“三个70%”的魔咒，是多年来妇科肿瘤学界努力的方向。
张丙忠教授表示，对于卵巢癌的治疗“全程、规范、维持”是三个最重要的策略。所谓“全程”是指规范化的诊疗程序，要贯穿卵巢癌患者的治疗全程。“规范”则是从患者入院的检查、初次手术、术后化疗及不良反应处理、维持治疗各个阶段均应严格遵循最新的国际/国内权威指南指导。在患者身体情况允许的前提下，给予“足量”“足疗程”的规范治疗。积极处理治疗不良反应，增强患者治疗耐受性。尽量按照指南推荐方案完成治疗，是保证卵巢癌患者治疗效果的前提。
大多卵巢癌患者对铂类化疗敏感，给予规范全程前期治疗后能否进一步延长患者生存时间，维持治疗至关重要。张丙忠教授讲道，很长时间以来，苦于卵巢癌维持治疗缺乏疗效突出的药物选择，多数患者在第一阶段化疗后很快复发。随着恶性肿瘤进入靶向，免疫治疗时代。以奥拉帕利为代表的PARPi的出现，彻底的颠覆了“唯化疗论”的卵巢癌治疗策略。也彻底改变了卵巢癌患者维持治疗手段匮乏，快速复发后生存期极短的窘境。
在2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，用以评价奥拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗的III期临床研究，SOLO-1研究 [1] 首次亮相。研究数据同步登载于《新英格兰医学杂志》，标志着卵巢癌一线维持治疗进入PARPi的新时代。研究结果显示，对于携带BRCA突变且在含铂化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的晚期卵巢癌患者，奥拉帕利单药一线维持治疗，中位随访时间达41个月时，奥拉帕利治疗组的中位无进展生存期（mPFS）仍未达到，而安慰剂对照组mPFS仅为13.8个月，奥拉帕利使患者疾病进展或死亡风险相对下降了70%（HR=0.30），治疗组的3年PFS率也达到60.4%，高出对照组的26.9%一倍多。
在2020年ESMO年会上，SOLO-1研究5年PFS随访数据更新，奥拉帕利治疗组的mPFS为56.0个月，超过了原来的预期。患者的5年PFS率达到48%，奥拉帕利维持治疗让患者长期无复发生存成为可能，这是了不起的进步。
而在随后公布的Study-19研究 [2] 和SOLO-2研究 [3] 数据显示，奥拉帕利维持治疗可以使BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者mPFS和OS显著延长，为患者带来显著的生存获益。
张丙忠教授表示，对于卵巢癌患者的一线维持治疗及铂敏感复发后的治疗选择与维持治疗，仍应当遵循权威指南推荐，进行详细全面评估后规范进行。卵巢癌患者的“全程”治疗需要统筹思维，为患者制定生存获益最大化的治疗方案。目前，卵巢癌的治疗效果相较于前几年已有显著的进步，最新数据显示患者5年生存率已经达到甚至超过50%，十分令人欣慰。
二代PARPi、抗血管生成药物、免疫治疗——有望开启未来妇科肿瘤诊疗变革之路
近年来，恶性肿瘤治疗进入快速发展阶段。关于未来哪些新技术、新药物有望进一步变革妇科肿瘤诊疗格局。张丙忠教授表示：“我认为应当被给予最大期望的，应该还是PARPi。”以奥拉帕利为代表的PARPi得以临床应用，为卵巢癌的治疗效果带来了飞跃式的提高。但部分患者在接受PARPi维持治疗后仍产生复发，这可能与PARPi发生耐药机制相关。因而，第二代PARPi的研发重点应当在于如何提高疗效，减轻不良反应的同时，减少PARPi耐药的发生，值得进一步关注。
抗血管生成药物的进展，在卵巢癌治疗领域同样值得关注。张丙忠教授讲道，不论是静脉使用的大分子药物，还是口服的小分子抗血管生成药物。在抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境方面依然可以起到抗肿瘤作用。同时，抗血管生成药物联合免疫治疗对于非免疫治疗敏感的“冷肿瘤”也可能发挥一定的控瘤效果，期待更多相关研究。
关于卵巢癌的免疫治疗，张丙忠教授表示，免疫治疗近年来在恶性肿瘤治疗领域进展十分迅速。对于免疫治疗敏感的所谓“热肿瘤”，免疫治疗的应用能够产生明显的抗肿瘤效果。但令人遗憾的是大部分卵巢癌患者，肿瘤中免疫细胞数量较少，属于非免疫治疗敏感的“冷肿瘤”无法从单纯免疫治疗中获益。因而，近年来如何将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”成为学界研究的热点。同时，免疫治疗+抗血管生成药物、免疫治疗+PARPi等联合治疗方案也是极具治疗前景的新策略。
最后，随着基因检测技术的发展与运用。发现全新的治疗靶点成为近年来研究的“热门”方向。在未来，依据基因突变靶点，进一步优化治疗获益人群。为不同患者定制更为“个性化”的治疗策略将成为常态。
患教沟通、规范诊疗、临床研究、随访观察——逸仙妇瘤跻身全国前列之路
如今，随着人们对肿瘤疾病的认识逐步深入。恶性肿瘤越来越多的作为一种全身性、系统性疾病被再次认识。因而，恶性肿瘤的治疗不仅限于患者住院期间，而应当贯穿至患者患病后的5-10年甚至更长的时间。这其中，“医患沟通”与“患者教育”就是贯穿肿瘤治疗全程的重要内容。
张丙忠教授表示，在信息技术高度发达的今天，网络上充斥着各种各样关于疾病的信息。内容质量良莠不齐，真假难辨。很多患者患病后，往往由于紧张的心情和迫切希望了解病情的需求，容易被错误信息误导，从而错失规范治疗的机会。因此，进行积极主动的医患沟通和患者教育需求十分迫切。近年来，科室利用网络传播媒介通过设立“微信小程序暖鲸灵”等方式，使医生团队方便与随访患者沟通交流。患者在遇到困惑时，能第一时间找到关于疾病治疗“最靠谱”的答案。这在如今的后疫情时代显得尤为重要。其次，利用大众容易接受的“新媒体”定期推送可靠的妇科肿瘤相关科普及患教内容，也能够进一步帮助患者。
在妇科肿瘤学科建设及提升医疗质量方面，张丙忠教授表示，重视规范诊疗、重视临床基础研究、重视患者随访是学科建设和科室进步的法宝。规范诊疗，就要求医护人员积极学习国际/国内权威指南，重视指南推荐的诊疗策略及方法。规范诊疗是保证患者疗效与安全的基础。而积极开展临床及基础研究，则有助于医护人员及时了解掌握学科相关前沿进展并指导临床实践。
最后，医院设有肿瘤患者随访中心，积极收集整理患者随访资料。不仅有助于医护人员回顾学习，更为进行相关临床研究奠定了坚实的基础。
逸仙妇瘤简介
中山大学孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科是中山大学本科、硕士、博士和博士后流动站、进修生和住院医师规范化培训基地、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）妇科恶性肿瘤MDT示范单位和全国唯一妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗规范化应用培训基地。
孙逸仙纪念医院妇科肿瘤专科现拥有30位妇科肿瘤专科医生、38位护士，其中正高职称3人、副高职称7人。专科医生全部拥有博士或硕士学位。专科下设两个病区，共90张床位。专科每年接诊疑难和复发性、难治性妇科肿瘤患者逾千例。专科管理的“逸仙妇瘤”公众号是目前拥有专科医生粉丝数量最多的微信公众号。至2021年8月，用户数已突破8万。以此为平台，妇科肿瘤团队秉承“先进、规范、实用、免费”的原则，着力推广妇科肿瘤的规范化诊疗理念，并免费为大量疑难病例提供了诊疗方案。
参考文献：
[1] Moore K1.Colombo N1.Scambia G1.et al.Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer.N Engl J Med. 2018 Oct 21. Doi:10.1056/NEJMoa1810858
[2] LEDERMANN J, HARTER P, GOURLEY C, et al. Olaparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer[J], 2012, 366(15):1382-1392.
[3] Nalley, Catlin. Phase III SOLO-2 Data Demonstrates High Survival Benefit of Olaparib[J]. Oncology Times, 2017, 39(9):24-25.
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