前言
据初步统计，目前全世界有 25000 人患有阿拉吉尔综合征（Alagille syndrome）。
阿拉吉尔综合征是一种遗传性疾病，会使胆管狭窄，畸形且数量较少，导致胆汁积聚，进而诱发炎症和肝损伤。
因为正常情况下，人体肝脏产生胆汁，以帮助清除体内的代谢废物，同时还有助于消化脂肪和脂溶性维生素A，D，E和K（只有当这些维生素与你吃的食物中的脂肪结合时，身体才能使用这些维生素）。
胆管是将胆汁移出肝脏的通道。如果你没有足够的这些导管，胆汁就会在你的肝脏中积聚。它会损害您的肝脏组织，并最终导致您的肝脏衰竭。
在每 30000 活产婴儿中就有可能会有 1 人“中招”。
阿拉吉尔综合征
阿拉吉尔综合征是一种常染色体显性遗传性疾病（Autosomal dominant pattern），由 Notch 信号通路缺陷引起，这通常是由于 JAG1 突变导致的。
人体染色体呈现-JAG1 基因定位在染色体20p12
信息来源：Generation of Alagille syndrome derived induced pluripotent stem cell line carrying heterozygous mutation in the JAGGED-1 gene at splicing site (Chr20: 10,629,709C>A) before exon 11.
多数情况下，它可以从父母传给孩子。如果父母中有一方患有Alagille综合征，那么他们的孩子有 50%的机会患上这种疾病。
常染色体显性遗传疾病
图片来源：Wikipedia
然而，有些时候，JAG1 突变是可以是“独自”发生的，而不是来自父母。
此前，有华人研究团队调查了 91 名中国儿童JAG1突变的发生率、谱谱和起源，这些儿童至少具有两种Alagille综合征的临床特征（胆汁淤积、心脏杂音、骨骼异常、眼部异常、特征性面部特征和肾脏异常）。
来源：JAG1 Mutation Spectrum and Origin in Chinese Children with Clinical Features of Alagille Syndrome
通过针对中国的患病人群进行研究。在70/91（76.9%）患者中不出意外检测到了JAG1致病突变，包括29/70（41.4%）小片段缺失，6/70（8.6%）小片段插入，16/70（22.9%）无意义突变，8/70（11.4%）剪接位点突变，6/70（9.4%）错义突变和5/70（7.1%）总缺失。
此类患者还可能有持续的、强烈的、深层瘙痒，而且这种瘙痒很难通过抓挠来缓解。可别小看这瘙痒，长期以往，会导致睡眠中断和显着疲劳，所有这些还会极大地影响患者和家人的生活质量。在严重的情况下，胆汁淤积性肝病可导致肝功能衰竭和需要肝移植。
价值 5 亿美元的市场
直到去年 9 月之前，针对阿拉吉尔综合征的药物治疗无外乎将几种药物合用，改善胆汁流量。这些的药物在实际使用过程中，也是收效甚微，像是考来烯胺和利福平（侧重于减少瘙痒）。
许多阿拉吉尔综合征患者还会带有营养和吸收不良问题，这通常会阻碍正常生长。目前，这些患者只能依赖于维生素 A、D、E 和 K 补充剂（因为胆汁流量减少使得难以吸收和利用这些维生素）。
而上述情况，即将发生转变。患有阿拉吉尔综合征的儿童将很快获得新的药物，可以治疗伴随罕见肝病的瘙痒和皮肤病变。
这也将会带给Mirum Pharmaceuticals“起死回生”的意外之财。
去年 9 月，FDA批准了Mirum的Livmarli，这是一种回肠胆汁酸转运蛋白（iBAT）抑制剂。
该药物以胶囊形式服用，是第一种被批准用于阿拉吉尔综合征的药物，该疾病影响着美国 2000 至 2500 名儿童。
Livmarli代表了ALGS中第一个批准的治疗方法，这可能是一个利润丰厚的市场，Evercore ISI分析师Josh Schimmer预计在Mirum商业化工作开始时，ALGS市场每年将价值 5 亿美元。
对于美国以外的开发和营销工作，Mirum已与武田，韩国的GC Pharma和中国的北海康成制药（CANbridge Pharmaceuticals）签署了协议。
MirumLivmarli的患者平均的年治疗费用约为 391000 美元。直接竞争对手Albireo Pharma的Bylvay，每年花费约为 385000 美元。
就在两个月前，FDA批准了Bylvay治疗另一种肝脏疾病的所有亚型瘙痒，家族性进行性肝内胆汁淤积（PFIC）。
若不是坚持...
Livmarli此前一度是被高调“吹捧”的，审批之路走的并不轻松。
2014 年，Lumena以 2.6 亿美元的价格将这种药物卖给了Shire，相当不巧的是，此后两次重要试验出现的临床试验结果并不理想，导致Shire股价暴跌，其中包括ALGS的一项试验。
Livmarli的第一任主人
Shire当时没有坚持拿住Livmarli，后来又被武田制药收购
而这项数据却吸引来了Mirum，正是在这个时候，Mirum确信Livmarli值得 1.2 亿美元的“押注”，立马从Shire那里买下了Livmarli。（Shire于2019年1月8日被武田药品工业株式会社收购）
"自从十多年前第一项研究启动以来，我们今天一直梦想着今天，"Alagille综合征联盟主席罗伯塔史密斯在一份声明中说。"到目前为止，患者只有有限的治疗选择来解决严重和无情的瘙痒。”
Mirum竞争对手的同类型产品（iBAT抑制剂）在不到两月内，在治疗不同类型的肝病方面赢得了首次批准。
注定着Albireo和Mirum这两家公司之间正在酝酿一场有趣的竞争。
其实Albireo，一路走来，也是坎坎坷坷。
Albireo从上市之初至今的股价
数据来源：Google财经
直到最近，Albireo还是一家苦苦挣扎的生物技术公司（两次濒临破产）。正如其首席执行官罗恩·库珀（Ron Cooper）在最近的一次采访中所描述的那样，他的员工是"少数几个人"。
但随着Albireo的Bylvay获批，一种治疗肝病的药物，情况出现了转机。这种治疗在美国和欧洲都得到了批准 。
Bylvay去年的销售额为 700 万美元，几乎是公司最初预测的两倍，其中 530 万美元来自美国，170 万美元来自国际市场。
在其他地区，Albireo聘请了Jadiete（日本），Medison Pharma（以色列）和Swixx Biopharma（中欧和东欧）等第三方营销商。
Albireo认为，Bylvay是针对PFIC处方的唯一药物，病情的诊断很简单，治疗胆汁淤积性肝病儿童的“圈子”很小，在欧洲和美国的“圈子”已经牢固建立。
Evaluate预计到 2026 年Bylvay的销售额将达到 3 亿美元。而Albireo内部已经将Bylvay视为 10 亿美元的药物。
近五年Albireo和Mirum的对比发展
数据来源：Google财经
Livmarli和Bylvay可谓是亦敌亦友，都是针对儿童肝脏相关的疾病，都是“唯一”。
笔者总结
Albireo和Mirum所追求的赛道并不是当下热门的赛道。
相较于大型药企的5年增长对比，Mirum上市其实只有3年多一些
数据来源：Google财经
这其实跟大多药企的发策略是背道而驰的。因为罕见疾病的药物研发很多时候，是“费力不讨好”的。
但是，也正是他们的坚持，让他们成为了这个领域为数不多的可选项。
至少目前，针对阿拉吉尔综合征，只有一款药可以选择（Livmarli），而针对家族性进行性肝内胆汁淤积也只有一款药可以选择（Bylvay）。
能够坚持走自己的路，其实是相当难能可贵的。
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