世界卫生组织（WHO）发布的「全球健康评估」显示，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是2019年全球死因排名前3的疾病，预计在2030年成为全球前5大负担疾病，到2060年全球每年有超过540万人死于COPD及其相关疾病[1]。
肺丨图虫创意
需关注COPD的危险因素
COPD是一种常见的慢性呼吸道疾病，其特征是肺功能不可逆转的损害。在过去二十年里，COPD导致的死亡率逐年上升。
COPD是由于气流阻塞而引起慢性支气管炎和/或肺气肿，进一步发展为肺心病和呼吸衰竭。COPD的临床表现主要为慢性咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难、喘息、胸闷、疲乏和消瘦等症状。
传统上吸烟被认为是COPD最常见和最重要的原因，但吸烟以外的致病因素在世界范围内得到越来越多的认可。全球大约25%~40%的COPD是由吸烟以外的因素引起的。
根据《2019年全球疾病负担研究》的数据分析结果显示，与烟草无关的COPD风险因素变得更为突出（图１）。
图1全球与COPD相关的风险因素占比
社会人口统计指数（Socio-Demographic Index,SDI）是社会人口发展的一个综合指标，其值为0时表示该地区与健康结局相关的发展程度为理论最低；SDI值为1时则意味着该地区与健康结局相关的发展程度为理论最高。根据各个地区的SDI值归类分为高SDI、中(高-中、中等、低-中)SDI和低SDI。例如，日本、美国等属于高SDI地区，中国、俄罗斯、印度等属于中SDI地区，尼日尔、阿富汗等则属于低SDI地区。
根据SDI数据，全球COPD发病病例中吸烟因素占比45%，非吸烟因素占比为55%，包括职业性暴露（煤尘、生物粉尘、矿物粉尘、气体或烟雾）因素占15%，环境颗粒物占20%，家庭空气污染占12%，环境中的臭氧占8%。
随着SDI的逐渐降低，COPD发病的吸烟因素占比逐渐下降（高SDI地区为74%，低SDI地区为29%）。在低SDI地区，家庭空气污染因素占比较大（低-中SDI为19%，低SDI为32%），而在中SDI地区，环境颗粒物更易引起COPD患者发病（高-中SDI地区为21%，中SDI地区为24%，低-中SDI地区为21%）。
由此可见，与烟草无关的COPD风险因素已成为全球COPD患者主要的发病病因。
中国COPD发病患者中，环境风险因素竟占一半以上！
2022年4月12日发表在《柳叶刀》上的一篇关于非吸烟者中COPD：危险因素、发病机制以及对预防和治疗的影响的研究中统计了自2009年以来，非吸烟人群中COPD的患病率。中国COPD患者中非吸烟者的比例在2009年-2018年期间从39％增加至51％[2]。
图2 COPD患者中非吸烟人群的患病率
非吸烟的COPD患者通常发病年龄较早，疾病的性别分布相对均匀（或女性占多数），通常痰产量较少，较少的体力性呼吸困难，较轻的气流阻塞，以及正常的肺一氧化碳扩散能力。与吸烟相关的COPD患者相比，非吸烟的COPD患者有较轻的肺气肿。
环境风险因素（被动吸烟、职业暴露于气体、粉尘和油烟，以及哮喘或肺结核病史）是非吸烟的成年人发生COPD的主要决定因素，即使在高收入人群环境中也是如此。
肺上皮的持续炎症才是COPD 发展的主要因素？
一项发表在Science Advances杂志上的研究「Epithelial cell–specific loss of function of Miz1 causes a spontaneous COPD-like phenotype and up-regulates Ace2 expression in mice」，发现肺上皮慢性炎症的持续存在是COPD症状持续恶化的主导因素。
该研究认为，调节这种炎症主要是肺上皮细胞中的 Miz1（一种NF-κB信号传导的转录抑制因子）蛋白的表达水平，Miz1 转录因子在肺上皮细胞中的特异性缺失将导致COPD患者发病[3]。
转录因子Miz1（也称为c-Myc相互作用的锌指蛋白-1和Zbtb17）通过转录抑制依赖于核因子κB（NF-κB）的促炎基因CEBPD（13）而在肺部炎症的消退中起关键作用。研究人员发现在COPD患者肺、香烟烟雾暴露小鼠肺或香烟烟雾提取物处理的肺上皮细胞中Miz1蛋白水平较低。
肺上皮细胞特异性Miz1功能丧失的小鼠肺内有炎性细胞浸润，且细胞凋亡增加，同时也表现出慢性支气管炎的特征。
呼吸道和较小程度的肺泡炎是COPD的特征，Miz1在肺上皮细胞中的丢失足以增加炎症细胞的数量，这一研究解释了COPD患者即使在戒烟后仍存在炎症的机制。
COPD遗传学或可能成为未来研究重点
2022年3月16日发表在《柳叶刀》杂志上的一项COPD的遗传学的研究表明，基于家庭和大规模人群，COPD发病风险的很大一部分与遗传变异有关，COPD的遗传率估计为40%~50%。唯一确定与COPD有因果关系的遗传缺陷在全球范围内只影响不到1%的COPD患者。根据全基因组关联研究，到目前为止，对COPD遗传学的研究已经确定了数十个遗传位点[4]。
尽管在过去的几十年中，COPD遗传学取得了巨大的进步，但该领域仍处于起步阶段。大多数研究检查的是种系遗传变异，它存在于每个细胞中，而不是发生在受孕后的体细胞突变。
然而，2021年11月15日由丹娜法伯癌症研究院、哈佛医学院和麻省理工学院发表在Blood上的一篇题为「Association of clonal hematopoiesis with chronic obstructive pulmonary disease」的研究结果发现，与血细胞克隆性造血相关的体细胞突变将影响COPD的发展[5]。
该研究分析了队列中近5万人的数据结果，发现未定潜能克隆造血（Clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP）与COPD、COPD严重程度和肺功能定量损害具有独立相关性。
CHIP是一种常见的与年龄相关的现象，在这种现象中，造血干细胞的体细胞突变导致非血液系统恶性肿瘤个体中突变的血细胞克隆性生长，其特征是异常的炎症状态。
在以前的研究中，研究人员已经观察到CHIP和COPD之间的弱相关性，但由于样本量小，无法得出明确的结论。在此项研究中，通过分析来自几个大型、广泛表型的 COPD 患者和对照队列的全基因组测序和全外显子组测序数据来明确评估 CHIP 和 COPD 之间的关联，并使用小鼠模型来确定CHIP和肺气肿（COPD最常见的表现之一）之间存在的因果关系。
研究结果表明，在小鼠模型中，造血细胞中Tet2基因的缺失增强了肺部炎症，并加速了肺气肿的发展。
早期突变的识别可能会为健康个体、COPD高危人群和COPD患者提供重要的预后信息。因此，靶向CHIP在治疗或预防COPD方面具有重要的治疗价值。
钟南山院士：希望走出一条早期干预COPD的路
2021年11月17日是第20个世界COPD日，我国20岁以上成人COPD患者约1亿人。钟南山院士指出，COPD早期往往不容易被发现，后期会出现气促和咳嗽等症状。早期症状表现为在赶公共汽车、上楼梯时感觉气紧，随着COPD逐步发展，气紧会出现在日常生活中，比如洗澡，甚至刷牙时。
钟南山院士认为，COPD要早发现，早诊断，早治疗，肺功能检查是确诊的重要手段。
对于COPD患者，在日常生活中，应该在力所能及的情况下进行活动，肌肉运动对于消除炎症，治疗COPD是一个非常有效的办法。
适合COPD患者的两项运动是走路和太极拳，COPD患者在使用支气管舒张药物的同时，配合适当的运动，会使得患者的气促有明显的改善。
参考资料
1.朱琳, et al. 慢性阻塞性肺疾病患者死亡危险因素队列研究的系统综述和荟萃分析. 中华疾病控制杂志, 2022. 26(04): p. 455-462. doi:10.16462/j.cnki.zhjbkz.2022.04.016
2.Yang, I.A., C.R. Jenkins, and S.S. Salvi, Chronic obstructive pulmonary disease in never-smokers: risk factors, pathogenesis, and implications for prevention and treatment. The Lancet Respiratory Medicine, 2022. doi:10.1016/s2213-2600(21)00506-3
3.Do-Umehara, H.C., et al., Epithelial cell–specific loss of function of Miz1 causes a spontaneous COPD-like phenotype and up-regulates Ace2 expression in mice. Science Advances, 2020. 6(33): p. eabb7238. doi:10.1126/sciadv.abb7238
4.Cho, M.H., B.D. Hobbs, and E.K. Silverman, Genetics of chronic obstructive pulmonary disease: understanding the pathobiology and heterogeneity of a complex disorder. The Lancet Respiratory Medicine, 2022. doi:10.1016/s2213-2600(21)00510-5
5.Miller, P.G., et al., Association of clonal hematopoiesis with chronic obstructive pulmonary disease. Blood, 2022. 139(3): p. 357-368. doi:10.1182/blood.2021013531
来源｜健康界呼吸感染前线
作者｜蒋方园
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