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人类染色质在细胞核内高度折叠形成染色质环、拓扑相关结构域（TAD）、区室及染色体，从而组成多层次、复杂但有序的三维结构【1】。人黏连蛋白复合物（Cohesin）是介导染色质形成DNA环的关键蛋白复合物，在维持基因组的三维结构中具有关键的作用【2】。而黏连蛋白复合物的所有核心亚基中，抑癌基因STAG2在恶性肿瘤中的突变最为频繁，但STAG2在肿瘤中的具体作用及机制尚不清楚【3】。

近日，哈佛大学医学院麻省总医院郑斌副教授团队在Nature Communications上发表题为STAG2 regulates interferon signaling in melanoma via enhancer loop reprogramming的论文。该研究运用Hi-C、HiChIP、ChIP-seq和RNA-seq等手段分析黑色素瘤细胞中敲除STAG2抑癌基因所致基因组三维结构、染色质环改变和基因表达变化，发现敲除STAG2在黑色素瘤中引起拓扑相关结构域（TAD）扩张，以及H3K27ac介导的染色质环改变。该研究还进一步发现1型干扰素信号通路核心蛋白IRF9是STAG2的直接调控靶蛋白。

在本研究中，研究团队利用Hi-C及HiChIP等技术发现敲除STAG2会显著改变黑色素瘤细胞的染色质3D结构。STAG2敲除后其在基因组上的结合显著减少，但约41%的位点发生STAG1补偿性结合增加，在STAG1补偿性替代STAG2的位点处，转录活性标记H3K27ac的结合显著增强。Hi-C结果提示STAG2敲除后黑色素瘤细胞中拓扑相关结构域(TAD)的平均尺寸增大。H3K27ac HiChIP分析发现STAG2敲除后黑色素瘤细胞中的增强子-启动子DNA环数量增多、长度增加。这些结果揭示了新的有关STAG2在调控基因组三维结构的重要机制。

进一步通过联合分析H3K27ac HiChIP, STAG2 ChIP-Seq 和 RNA-seq 结果，研究团队发现IRF9是STAG2的直接调控靶蛋白。敲除STAG2通过促进其增强子环形成上调IRF9表达，进而激活1型干扰素信号传递，并促进黑色素瘤细胞表达PD-L1。这些结果提示干扰素信号通路介导的免疫逃逸有可能对STAG2抑癌机制起着重要作用。而且重要的是，团队通过分析在免疫治疗数据发现低表达STAG2的黑色素瘤患者对PD-1免疫治疗的响应率也更高。这也表明STAG2的表达也许有可能对用来筛选肿瘤患者是否应该进行PD-1抗体的免疫治疗。

图2: STAG2调控IRF9 和PD-L1表达的模式图

哈佛大学医学院麻省总医院储召娓博士(现单位：西安交通大学)、德国马普所顾磊博士、复旦大学张晓阳博士及哈佛大学麻省总医院胡业广博士为本论文的共同第一作者。哈佛大学医学院麻省总医院郑斌副教授为通讯作者，顾磊博士为共同通讯作者。

另外，郑斌博士团队有博士后位置正在招聘。详情请见:

https://jobrxiv.org/job/harvard-medical-school-massachusetts-general-hospital-27778-postdoctoral-fellow-at-mgh-and-harvard-medical-school/

https://www.nature.com/articles/s41467-022-29541-9

制版人：十一

参考文献

1. Misteli T. The Self-organizing genome: principles of genome architecture and function.Cell.2020, 183(1): 28-45.

2. Yu M, Ren B. The Three-dimensional organization of mammalian genomes.Annu Rev Cell Dev Biol.2017, 33: 265-289.

3. Waldman T. Emerging themes in cohesin cancer biology.Nat Rev Cancer.2020, 20(9): 504-515.

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