作者:

周小磊，田丽，王建，郑柏松，张文艳

单位:

吉林大学第一医院感染性疾病和病原生物学中心、艾滋病与病毒研究所、器官再造与移植教育部重点实验室

摘要:

肠道病毒（enterovirus）在全球的传播变得越来越频繁，并严重威胁人类健康。I型干扰素已被证明可通过调节干扰素刺激基因的表达来控制肠道病毒。2'-5'-寡腺苷酸合成酶3（OAS3）是OAS/RNase L抗病毒系统中的一个重要的干扰素刺激基因。然而，OAS3和肠道病毒之间的关系尚不清楚。在这里，我们揭示了OAS3相对于OAS1和OAS2，在体外具有显著抑制肠道病毒EV71复制的能力。然而，EV71可以利用自体的3C蛋白酶（3Cpro）切割细胞内的OAS3，从而增强病毒的复制。研究发现人类鼻病毒3C蛋白酶的抑制剂Rupintrivir可以完全消除EV71 3Cpro对OAS3的切割。EV71 3Cpro的蛋白水解缺陷突变体H40G、E71A和C147G也丧失了切割OAS3的能力。机制研究表明，OAS3蛋白C末端的Q982-G983基序被确定为EV71 3Cpro切割的一个关键位点。进一步的研究表明，OAS3不仅能抑制EV71，还能抑制柯萨奇病毒B3（CVB3）、柯萨奇病毒A16（CA16）、肠病毒D68（EVD68）和柯萨奇病毒A16（CA6）亚型。值得注意的是，与其他四种亚型病毒不同，CA16 3Cpro不能切割OAS3。CA16 3Cpro中的两个关键氨基酸Ile36和Val86的变异，可能导致其切割OAS和3AB蛋白能力减弱，而使CA16病毒复制减弱和延迟。我们的工作阐明了OAS3广泛的抗肠道病毒功能，并阐明了EV71使用3Cpro逃避OAS3抗病毒作用的新机制，这些发现可以作为开发抗肠道病毒新疗法的重要切入点。

图1 在HEK293T细胞中OAS3抑制EV71的复制。

图2 EV71 3C蛋白酶通过蛋白水解酶活性降低OAS3的表达。

图3 OAS3蛋白C末端的Q982-G983基序被确定为EV71 3Cpro切割的一个关键位点。

图4 在HEK293T细胞中OAS3抑制CVB3和 CA16的复制。

图5 在HEK293T细胞中OAS3抑制EVD68和CA6的复制。

图6 EV71 3Cpro中的两个关键氨基酸的变异导致其切割OAS和3AB蛋白能力减弱

来源：中国病毒学英文版

编辑：Jo