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相信未来，新型抗HDV药物定会让更多CHD患者获益。

编者按：

从[关注丁肝]系列的前几篇文章中我们了解到，慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染会加速肝炎的进展，增加肝脏不良事件的风险，平均5年内就可以进展为肝硬化，10年内进展为肝细胞癌（HCC）[1]。近几年的流调数据显示[1-3]，全球HDV感染的实际状况及其临床危害被严重低估。因此，加大HDV筛查力度，规范丁型肝炎诊疗是改善疾病预后的关键。回顾近年来的文献，HDV治疗药物的研发取得了突破性的进展。

作为吉智医[关注丁肝]系列文章的最后一期，我们邀请到南京大学医学院附属鼓楼医院的吴超教授，同大家一起探讨丁型肝炎的治疗现状及在研新药进展。

专家简介

丁型肝炎的治疗现状

截止目前，美国食品药品监督管理局 （FDA） 尚未批准任何慢性丁型肝炎 （CHD） 治疗药物，国外各大指南也仅推荐聚乙二醇干扰素 （PegIFNα ）作为治疗HDV感染的唯一药物 （具体推荐情况 见下表） [4-8]。

表 各指南对于HDV治疗管理推荐

注： HBV，乙型肝炎病毒； PegIFN，聚乙二醇干扰素

（免责声明：PegIFNα尚未在中国获批用于治疗HDV感染，不推荐任何未被批准的药物使用方法）

然而，PegIFNα治疗丁型肝炎有许多局限性，包括总体疗效欠佳、长期应用不良反应较多 （流感样症状、关节疼痛等） 、禁忌症多 （合并自身免疫性疾病患者、晚期或失代偿期肝病患者等） 等等[9]。一项涉及13项研究的Meta分析显示，PegIFNα-2a/2b在HDV感染者中的疗效并不理想，治疗结束后病毒学应答率仅为29%[10]。此外，也有研究评估了PegIFNα联合核苷 （酸） 类似物 （NAs） 的抗病毒疗效，结果也都不尽如人意，其中一项PegIFNα单药或联合富马酸替诺福韦酯 （TDF） 治疗慢性HDV感染的研究显示，治疗96周后，与接受PegIFNα单药治疗 （n=61） 相比，联合治疗 （n=59） 并未显著改善CHD患者的病毒学应答率 （33%vs.48%，P=0.12） [11]。由此可见，丁型肝炎治疗手段匮乏，亟需新药与新疗法带来破局与希望。

抗HDV药物研发策略

为了解决丁型肝炎患者无特效药可医的局面，FDA于2019年发布了面对制药企业抗HDV药物研发的指导原则，对新药研发的疗效终点作出了推荐[12]。具体而言，对于长期治疗的药物，将治疗期间HDV RNA下降≥2 log10 IU/mL且谷丙转氨酶 （ALT） 复常作为替代终点；对于有限疗程的药物，将停药后HDV RNA低于检测下限以及ALT复常的受试者比例作为替代终点。

根据HDV的病毒学特征，现阶段抗HDV药物的几个靶点包括入胞抑制剂、乙型肝炎病毒表面抗原 （HBsAg） 释放抑制剂和异戊二烯化抑制剂，代表药物分别为布乐韦肽 （Bulevirtide,BLV） 、REP 2139-Ca、Lonafarnib。其中，BLV更是第一个，也是目前唯一一款获欧洲药品管理局 （EMA） 有条件批准，用于治疗代偿期的成人慢性HDV感染者的药物[13]。

图 新型药物的各个潜在靶点[14]

布乐韦肽（Bulevirtide,BLV）

临床研究及真实世界数据

2012年，北京生命科学研究所李文辉教授团队发现，HBV和HDV可以通过L-HBsAg上的前S1区与肝细胞膜上的钠离子/牛磺胆酸共转运蛋白 （NTCP） 受体识别并结合进入肝细胞[15]。

BLV就是一款靶向NTCP的药物，通过与HBV/HDV竞争NTCP受体，从而达到阻止HDV进入肝细胞的目的。在一项评估BLV对CHD患者的疗效以及安全性的随机、多中心、开放标签的3期临床试验 （MYR301） [16]中，150例CHD患者被随机分入无抗病毒治疗 （延迟治疗） 组 （n=51） 、2 mg BLV （每天一次，皮下注射，n=49） 治疗组，以及10 mg BLV （每天一次，皮下注射，n=50） 治疗组。研究的主要终点为治疗24周时实现病毒学及生化学联合应答 （HDV RNA检测不到或较基线下降≥2 log10 IU/mL且ALT复常） 的患者比例。

图 MYR301研究设计[16]

患者基线平均年龄为41-44岁，HDV基因型以1型为主。结果显示，在治疗24周时，3组患者联合应答率分别为0%、37%和28%，其中2 mg BLV有53%的患者出现ALT快速下降和复常。在试验进行到第48周时，研究学者还对以上3组患者进行了肝组织活检，结果发现，与无抗病毒治疗组相比，2 mg BLV组和10 mg BLV组患者的肝内HDV RNA水平和丁型肝炎抗原阳性 （HDAg+） 细胞数量均显著减少，且肝内病毒水平的下降与炎症基因表达的减少相关，提示BLV治疗后，患者的肝脏炎症得到改善[17]。这些结果进一步支持了2mg BLV在欧盟的有条件获批。此外，探索BLV单药或联合PegIFNα治疗HDV患者的长期疗效和安全性研究 （MYR 2 04） 也在进行中[18]。

图 MYR301研究接受BLV治疗24周后患者的联合应答情况[16]

当然，除了以上临床研究数据以外，最近也有不少关于BLV的真实世界研究。在去年的美国肝病学会年会 （AASLD 2021） 上，法国的一项真实世界研究评估了2mg BLV在慢性HBV/HDV合并感染患者中的疗效及安全性[19]。

研究最终纳入了133例HBV/HDV合并感染者，其中有77例患者接受2mg BLV单药治疗 （每天一次，皮下注射） ，56例患者为联合PegIFNα治疗 （180μg，每周一次） ，持续12个月。治疗12个月时，接受2mg BLV单药治疗或与PegIFNα联合治疗的患者病毒学应答率、ALT复常率以及联合应答率分别为68%和94%、49%和36%、39%和30%。在安全性方面，BLV治疗期间耐受性良好。以上数据表明，BLV 2 mg单药治疗或与PegIFNα联合治疗均显示出良好的抗病毒效果及安全性。

AASLD 2021上的另一项意大利的真实研究也对2mg BLV在CHD患者中的疗效进行了评估[20]。这项前瞻性研究共纳入了18例处于代偿期肝硬化的CHD患者，其中94%的患者存在门静脉高压症，78%有食管静脉曲张。2mg BLV单药治疗6个月后，合并门静脉高压症患者的病毒学应答率、ALT复常率及联合应答率分别为83%，78%和67%，用药期间，未发生严重不良事件。

以上两项真实世界研究进一步证实了BLV安全且耐受性良好，并验证了BLV在临床研究中的疗效。目前BLV已被FDA授予突破性疗法[21]，正等待FDA审查批准上市[22]。

其他在研新药进展

正如上文所述，HDV生命周期的各步骤都有可能成为新药的靶点。现简要介绍目前丁肝领域的其他在研新药进展。

首先是HBsAg释放抑制剂，即核酸多聚物 （NAPs） 。NAPs是一种硫代磷酸寡核苷酸,具有广谱抗病毒活性。有研究显示，NAPs可能通过阻断HBV亚病毒颗粒的释放来清除循环中的HBsAg，由于HDV与HBV有相似的分泌机制，因此NAPs也可用于治疗HDV[23]。

▌REP 2139-Ca

REP 2139-Ca是HDV临床研究中主要的NAPs。目前，REP 2139-Ca在CHD患者中进行的2期临床试验 （REP 301/REP 301-LTF） 已基本完成。REP 301研究共纳入12例HDV感染者，这些患者先是接受15周的REP 2139-Ca单药治疗 （静脉注射500 mg，每周一次） ，随后接受REP 2139-Ca联合PegIFNα （180μg，皮下注射，每周一次） 治疗15周，最后再接受PegIFNα单药治疗33周。结果显示，在治疗结束时，共有9例患者实现HDV RNA不可测，治疗结束1年后有7例患者仍维持HDV RNA不可测。REP 301-LTF研究则是对以上患者进行为期3.5年的随访，在随访期间，7例实现病毒学应答的患者仍保持HDV RNA不可测，所有患者无安全性问题[24]。

除此之外，异戊二烯化抑制剂，Lonafarnib，也是备受瞩目的在研新药。纵观HDV的生命周期，其中比较关键的一环就是L-HDAg的异戊二烯化[14]，而Lonafarnib可抑制这一过程，从而干扰HDV组装。

▌Lonafarnib

Lonafarnib是一种口服药。在一项开放标签、剂量递增研究中，Lonafarnib联合利托那韦 （RTV） 治疗可降低患者的HDV RNA水平，平均较基线下降1.58±1.38 log10 IU/mL[25]。另一项LOWR-2研究则评估了Lonafarnib或RTV，联合或不联合PegIFNα治疗的有效性。结果发现，在治疗24周时，接受25/50 mg的Lonafarnib加100 mg RTV （口服，每天2次） 联合PegIFNα治疗方案的患者病毒应答率最高，89% （8/9） 的患者HDV RNA检测不到或较基线下降2 log10 IU/mL以上[26]。

▌PegIFNλ

PegIFNλ属于Ⅲ型干扰素，能在HDV感染期间激活宿主免疫应答，从而达到抗病毒的目的。有关PegIFNλ的初步临床研究显示，PegIFNλ不仅对HBV有较好的抗病毒作用，对HDV也有一定的抗病毒活性。在一项2期临床试验中[27]，接受180μg PegIFNλ （每周一次，皮下注射） 治疗的患者在停药24周时仍有36%HDV RNA低于检测下限，优于既往PegIFNα的研究结果，但两个药物之间疗效对比是否具有统计学意义，还需要进一步的研究证实。

综上所述，随着新型药抗HDV药物研究的推进，尤其是BLV获得EMA有条件批准后，丁型肝炎治疗药物也迈向了新的发展阶段。相信未来，新型抗HDV药物定会让更多CHD患者获益。

行文至此，[关注丁肝]系列文章就告一段落了，非常感谢各位同道一路以来的支持和陪伴。

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参考文献：

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