许多治疗剂是大环三取代烯烃macrocyclic trisubstituted alkenes，但这些结构的制备，通常是低效和非选择性的。一种可能的解决方案，需要催化的大环闭环复分解反应，但是这些转化需要高催化剂负载、构象刚性前体，并且通常是低产率和/或非立体选择性的。
今日，美国 波士顿学院(Boston College)Filippo Romiti，Amir H. Hoveyda团队Yucheng Mu等，在Nature Chemistry上发文，报道一种用于合成立体异构形式的三取代大环烯烃关环复分解策略，而不考虑熵辅助的水平。这一研发目标辅以两实例，主要应对预闭环复分解烯烃异构化引起的复杂性。第一是，抗真菌天然产物相关的大环内酰胺形成，底物控制的选择性几乎完全逆转。另一种是，24元环的E-三取代烯烃的后期立体选择性生成，其途径是细胞毒性天然产物Dolabelide C。
E- and Z-trisubstituted macrocyclic alkenes for natural product synthesis and skeletal editing.
天然产物合成和骨架编辑的E/Z 三取代大环烯烃。
图1：大环关环复分解反应macrocyclic ring-closing metathesis，MRCM待解决的问题和挑战。
图2：三取代烯烃的立体保留大环关环复分解反应MRCM相关挑战。
图3：意外并发症和机制引导解决方案。
图4：在dolabelide C全合成中,逆转底物控制的选择性和后期立体保留关环复分解反应MRCM。
该项研究，报道了最重要化学转化关键问题的解决方案。具体而言，开发了一种通用策略，通过使用催化大环关环复分解反应macrocyclic ring-closing metathesis，MRCM，制备多种立体异构形式的大环三取代烯烃。以获得三取代烯烃的动力学控制的烯烃复分解反应，这是要求很高且大多未经特许的领域，这一研究进展是独特的，因为涉及大环的形成（与线性结构相反）。现在可以用市售的有机金属配合物有效地合成许多大环三取代的烯烃，并且具有高的E：Z或Z：E选择性，而不需要至少一个小取代基（例如卤化物或腈）。以前不可能从未官能化的三取代烯烃底物（即，不是烯丙醇、烯酮或烯酸酯）有效地产生大环。无论环化是否在强底物控制下，可靠地合成各种立体异构形式的大环三取代烯烃，意味着可以获得更大和更丰富的骨架多样生物活性化合物和治疗候选物的文库。
这些研究揭示了两个重要的机制原理。
（1）在动力学控制烯烃复分解反应中，立体化学控制，而不仅仅是效率，可能受到底物和催化剂浓度的影响。
（2）不仅形成亚甲基，且形成反亚烷基，会对立体化学控制产生不利影响。
需要高稀释度，不仅是为了使底物均偶联最小化，而且是为了不利于少量高反应性反亚烷基与三取代烯烃的相互作用。
基于烯烃复分解的大环形成方法，与使用单-和1，1-二取代烯烃的底物相比，均偶联的优势较小；这排除了对构象限制元件的要求，以确保高效率。该策略，可能优选通过形成内酯的酯键或内酰胺的酰胺键进行环化。对于目标化合物如dolabelide，这些键可以位于空间拥挤的位点，使其通过环化事件的转化产率较低。大环关环复分解反应MRCM方法，避免立体化学定义的无环三取代烯烃，因为其合成通常比在二烯底物末端的那些更复杂。交叉复分解的吸引力较小，还因为需要过量的高价值的高级中间体。针对上述问题，该项研究，为开发其他烯烃复分解工艺铺平了道路。
文献链接：https://www.nature.com/articles/s41557-022-00935-y
DOI: https://doi.org/10.1038/s41557-022-00935-y
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