导读：

最近，德国马尔堡-菲利普大学Eric Meggers课题组和美国欧柏林学院Shuming Chen课题组合作报道了一种新的手性α-氨基酸合成方法。该方法具有良好的底物普适性，以羧酸为起始原料，先和氮宾前体反应，再经高区域选择性和高对映选择性的钌或铁催化剂催化的C(sp3)–H氨基化反应，实现众多带芳基、烯丙基、丙炔基和烷基的手性α-氨基酸的合成。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上（Nat. Chem.2022, 13, 854. DOI: 10.1038/s41557-022-00895-3）。

背景介绍（Fig. 1）：

α-氨基酸是生命必需物质，是合成肽、蛋白质和其它生物大分子的基本单元。无论在工业界还是学术界，引入非自然α-氨基酸都有助于调节相关物质的化学、物理和药物性能。经烯醇中间体发生不对称C(sp 3 )–H亲电型氨基化反应，可以在羰基α-位引入手性氨基，从而合成手性α-氨基酸。虽然该方法研究工作较多，但主要利用羰基α-位C–H键酸性较强的醛、酮或二羰基化合物作为起始原料，很少利用更理想的羧酸作为起始原料。主要是因为采用的亲电型氨基化试剂，例如重氮化合物，和羧酸发生氨化反应后很难转化成α-氨基酸。利用过渡金属和氮宾的络合作用来控制氮宾的插入位置，可以解决这个问题。如Fig. 1a-b所示，利用氮宾的插入反应，可以很方便地将羧酸类衍生物的C–H键转化成C–N键，实现C(sp 3 )–H氨基化反应。相关研究工作较多，但也存在一定的局限性。例如：分子间氮宾插入反应，能够合成非环状α-氨基酸，但存在区域选择性和对映选择性问题；分子内氮宾插入反应，虽然选择性较好，但只能合成环状手性α-氨基酸。最近，德国马尔堡-菲利普大学Eric Meggers课题组和美国欧柏林学院Shuming Chen课题组合作解决了这一问题。他们综合分子内氮宾插入和分子间氮宾插入的优点，先让羧酸和氮宾前体反应，再经分子内的环状过渡态发生O-N键裂解，经立体控制的1,3-氮迁移，实现手性α-氨基酸的合成（Fig. 1c）。

（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）

条件筛选（Table 1）：

作者首先以氨基上带不同取代基的羧酸衍生物1a-e为底物，开展反应条件筛选（Table 1）。氨基上所带吸电子取代基，有助于1a-e转化成亲电型氮宾中间体。双齿钌催化剂，是一种“金属手性”（chiral-at-metal）络合物，具有来自金属钌中心的Λ或Δ手性（左手或右手螺旋）。结合课题组前期利用该类钌催化剂在不对称关环C–H氨基化反应方面的研究成果，作者以其为催化剂开展反应条件筛选。如Table 1所示，1）以Λ-RuDMP为钌催化剂，碳酸钾作碱，二氯甲烷作溶剂，筛选了5个带不同取代基的底物1a-1e（entries 1-5），结果显示，带Troc取代基的底物1e参与的反应，反应转化率、产率和e.e.值都最好（entry 5）；2）以1e为底物，筛选了其它三个钌催化剂Λ-RuTMS、Λ-RuCF3、Λ-RuH（entries 6-8），结果都没有Λ-RuDMP催化效果好；3）以1e为底物，Λ-RuDMP为钌催化剂，筛选了其它碱和溶剂（entries 9-12），反应效果也没有entry 5好。因此，经过条件筛选，作者得出如entry 5所示最优反应条件。

（Table 1，来源：Nat. Chem.）

底物拓展（Tables 2-3）：

（Table 2，来源：Nat. Chem.）

接着，作者开展底物拓展研究，所用羧酸先和TrocNHOH发生偶联反应生成活性酯衍生物，然后在钌催化剂或铁催化剂催化下发生1,3-N迁移反应合成手性α-氨基酸（Tables 2-3）。如Table 2所示，钌催化剂可以催化许多含芳基、烯烃、炔基和烷基的羧酸参与的反应。其中：1）苯环上带供电子基团、吸电子基团、叠氮或炔基的α-苄基羧酸参与的反应，都能以高产率和高e.e.值得到对应手性α-氨基酸3-21；2）α-位含萘环、噻吩或吲哚的羧酸参与的反应，也能以高产率和高e.e.值得到对应手性α-氨基酸22-25；3）药物分子伊索克酸和双氯芬酸也能参与反应，分别以87%、54%的产率和98%、96%的e.e.值得到对应手性α-氨基酸26、27；4）α-位含烯基、炔基或烷基的羧酸参与的反应，所得产物28-36的产率和e.e.值稍低；5）α-位含双取代基的S型羧酸也能参与反应，以较高产率和高e.e.值得到对应手性α-氨基酸38-42，而(R)-37因为和催化剂手性不匹配，所得产物(S)-38选择性很差（28% e.e.）。作者还尝试了铁催化剂催化该反应的可行性。如Table 3所示，作者以1e为底物尝试了四种铁催化剂，得出铁催化剂(R,R)-FeBIP催化的反应能以95%的高产率和91%的高e.e.值得到(S)-2e。底物拓展研究显示，(R,R)-FeBIP催化α-位含芳基、烯基、炔基的羧酸效果没有Λ-RuDMP好，但对于α-位含一级（43-50）、二级（51）或三级（36）烷基的羧酸，催化效果比Λ-RuDMP催化效果好。对于石胆酸和布洛芬这两个羧酸底物，(R,R)-FeBIP催化效果也较好，能得到对应手性α-氨基酸52和53。

（Table 3，来源：Nat. Chem.）

反应机理研究（Fig. 2-3）：

（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）

最后，作者以1d和RuH为模板，通过DFT计算开展反应机理研究。如Fig. 2a所示，1d可以通过置换RuH上不稳定的两个乙腈配体，得到螯合物中间体II，II被三乙胺攫氢转化成脱质子化的螯合物中间体III。III经环状过渡态I发生N–O键裂解，得到钌氮宾中间体IV。单线态钌氮宾中间体1IV可以通过自旋翻转快速转化成三线态钌氮宾中间体3IV，再经三线态过渡态3TS-II发生氢原子转移（HAT）得到三线态自由基中间体3V（三线态形式转化所需能量更少）。3V通过“能量最低势能面交叉点（MECP）”经自旋翻转得到中间体1VI，1VI发生自由再结合，经氧-质子化得到产物2d，完成整个循环。作者通过DFT计算还发现，羧酸衍生物是通过π-π堆积相互作用（芳基）或位阻控制（叔丁基）等方式来控制立体选择性（Fig. 2b-c）。

经Fig. 2所示的DFT计算化学研究，作者得出如Fig. 3所示反应机理。羧酸衍生物先在催化剂催化下发生N–O键裂解，得到氮宾中间体A（等同IV in Fig. 2a）。再经立体控制的HAT反应，得到双自由基中间体B（等同V in Fig. 2a）。B再发生自由基结合得到中间体C（等同VI in Fig. 2a），最后C发生质子化，解离出手性α-氨基酸和催化剂，完成整个循环。简单来说，羧酸衍生物通过不对称1,3-N迁移发生C(sp3)–H氨基化反应转化成手性α-氨基酸。

（Fig. 3，来源：Nat. Chem.）

总结：

总之，Meggers课题组和Chen课题组发现了一种手性α-氨基酸新合成方法。该方法具有原料来源广泛、底物普适性好的优点，有助于合成非自然手性α-氨基酸。

论文信息：

Stereocontrolled 1,3-nitrogen migration to access chiral α-amino acids

Chen-Xi Ye, Xiang Shen, Shuming Chen and Eric Meggers
DOI: 10.1038/s41557-022-00895-3

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