2022年ASCO年会召开在即。从大会设置的口头报告来看，与前几年类似，今年黑色素瘤的临床研究进展并没有出现很多新的药物或组合，但把目光更多聚焦于新辅助治疗研究，或特殊类型的黑色素瘤的药物疗效。在此，我们就提前为大家展望一下今年大会上黑色素瘤有哪些值得关注的研究进展。

口头汇报篇

NO.1: RELATIVITY 047研究Nivolumab联合Relatlimab（LAG-3单抗）一线治疗晚期黑色素瘤关键亚组的OS和ORR的汇报

点评：RELATIVITY 047研究作为Relatlimab（RELA），即CTLA-4和PD-1后，又一个成功的免疫检查点，LAG-3的抑制剂，与Nivolumab（NIVO）联合治疗一线晚期黑色素瘤的主要研究终点PFS已于去年的ASCO大会公布。更新的RFS结果，以及次要终点ORR和OS在今年早些的ASCO会前会也做了披露。截止到中位随访19个月，RELA+NIVO组与NIVO组PFS分别为10.22个月vs 4.63个月（HR 0.78, P=0.0055），2年的PFS率38.5% vs 29.0%。中位OS为NR vs 34.1个月，3年的OS率55.8% vs 48.8%（HR 0.80, P=0.0593），未达到统计学差异。而在ORR方面，联合组比单药组数值上高出10.3%（43.1% vs 32.6%），但未达到统计学差异。总体联合治疗3-4级毒性为21.1%。

RELATIVITY 047研究结果公布后，RELA联合NIVO组合很快获批晚期黑色素瘤的一线治疗，也列入了欧美的指南。但是横向比较其与Checkmate 067中NIVO和IPI的经典组合，其实除了较低的毒性外，新的RELA和NIVO组合，无论是客观缓解率、有效时间，还是对于特殊类型的黑色素瘤例如粘膜型，及脑转移患者，PD-1单药耐药后的人群，是否能够达到同样的疗效，目前还尚未可知。因此在实际临床，RELA和NIVO是否可以全面取代PD-1单药成为晚期恶黑一线治疗的金标准，业界也还存在争议。相信此次对于关键亚组ORR和OS的汇报，能够给这个组合增添新的亮点。

NO.2: PRADO研究的生存数据披露：一项针对可切除的III黑色素瘤的基于IPI联合NIVO新辅助治疗后的缓解情况，个体化实施手术和辅助治疗的II期临床研究

点评：在过去几年的ASCO和ESMO会议上，PRADO研究都陆续以Post的形式汇报了总体疗效和生活质量的情况，共入组99例皮肤型黑色素瘤，整个MPR达到61%（pCR 50%，near-pCR 11%），免疫相关3-4级毒性22%。而未接受清扫患者无论是手术并发症，还是生活质量各项指标，都显著优于清扫的患者。我本人是非常期待此次PRADO研究对于生存的汇报，相信对于达到完全缓解的患者，在没有清扫的状况下，同样可以交出一份让人满意的生存结果。由此黑色素瘤也有望超越直肠癌，成为第一个实现药物治疗替代根治性手术，改写肿瘤传统治疗理念的瘤种。

NO.3:SWOG 1512研究：一项针对可切除的结缔组织增生型黑色素瘤的PD-1单抗的新辅助研究

点评：结缔组织增生型的黑色素瘤是一类非常罕见的皮肤型黑色素瘤，大约占原发性皮肤恶黑的4%。其特点是局部嗜神经性的蔓延生长，但较少出现淋巴结转移，临床上可表现为无色素的结节型病变，易与增生疤痕、神经纤维瘤或其他皮肤癌相混淆。在治疗方面，结缔组织增生型的黑色素瘤对PD-1单抗治疗具有较高的反应率，以往的报道显示其接受PD-1/PD-L1抑制剂的ORR可高达70%，其中CR占32%。此次对于这一特殊类型的黑色素瘤的免疫新辅助研究，应该也能有一个非常亮眼的结果。

NO.4:Tricotel研究：一项Atezolimuab联合Vemurafenib和Cobimetinib治疗伴中枢系统转移的BRAF V600突变型晚期黑色素瘤的II期研究

点评：对于BRAF V600突变的晚期黑色素瘤靶免联合治疗的探索，经历了Keynote 022（Pembrolizumab联合Dabrafenib和Trametinib，II期研究）、COMBI-i（Spartalizumab联合Dabrafenib和Trametinib，III期研究）及IMSpire 150（Atezolizumab联合Vemurafenib和Cobimetinib，III期研究）的比拼，热度逐步退潮。总体上三项研究，只有IMspire 150研究拿到了一个差强人意的阳性结果。尽管Atezo联合V+C的三联疗法写入了新版的NCCN指南，可作为BRAF突变型黑色素瘤的一线用药，但在实际临床中，三药联合的高毒性及微弱的生存优势，使得其在所有突变人群中的推广仍存在难度。临床上仍然还是希望能够通过有效的生物标志物或临床特征，找出真正能够从三药治疗中获益的人群。伴有脑转移的黑色素瘤往往基线负荷较重，伴有LDH的升高，对于PD-1单药的治疗反应较差。需要PD-1联合Ipi的双免疫治疗，才能使部分没有症状的脑转移获得较好的控制。而双靶治疗对颅内的病灶具有与颅外类似的退缩率，但后续的主要问题还是如何克服获得性的耐药。期待此次Tricotel研究的显著结果，能够一扫我对于IMspire 150研究，及Atezo联合V+C组合长期以来的小小偏见。

NO.5：一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和替莫唑胺一线治疗晚期肢端型黑色素瘤II期临床研究

点评：无论是进口的帕博利珠单抗，还是国产的特瑞普利单抗，之前的注册临床研究都显示，PD-1单抗对于中国特色的肢端型黑色素瘤和粘膜型黑色素瘤的有效率不足15%，且控制时间短。之后，特瑞普利单抗联合阿西替尼的Ib期研究在晚期粘膜型黑色素瘤的治疗中获得了令人尊敬的近48%的有效率。但在肢端型黑色素瘤方面一直缺乏显著有效的方案，通过北肿前期的一些研究显示，单纯地联合免疫与化疗、免疫与抗血管TKI，有效率都不令人满意。此次，恒瑞公司大打出手，三大产品齐上阵，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，再联合静脉用替莫唑胺，一线治疗晚期肢端型黑色素瘤，拿到了ASCO口头报告的机会。期待斯璐教授的闪亮登场，中国本土研究的数据必将又一次闪耀国际舞台。

NO.6：NeoTrio研究：可切除的BRAF突变型的III期黑色素瘤，Pembrolizumab同期联合或序贯Dabrafenib和Trametinib新辅助治疗的II期研究

点评：我只能说在新辅助研究的设计上，真的可以勇往直前。靶免联合的晚期研究基本进入瓶颈期，除了前面提到的KEYNOTE 022, COMBI-i和IMspire 150外，近几年大家也讨论了多次的SECOMBIT研究，和在今年ASCO会前会吹了个风的DREAMseq研究，都基本得不到一个明确的答案。就是对于大人群来说，到底靶向好还是免疫好，到底先靶向还是先免疫，或者该不该一股脑儿都用上。这些问题当然新辅助研究也回答不了，但是新辅助研究的优势，在于可以在很短的时间内验证某种方案的有效性和安全性，同时可以对治疗前后的标本进行分析比对，寻找可以预测疗效的生物学标志物。这将给未来的靶免研究，特别是晚期研究更为精准地入组优势人群提供宝贵的依据。期待再次看到美丽的黑色素瘤女王Georgina Long的精彩演讲。

壁报讨论篇

NO.1：CA-4948用于黑色素瘤脑转移的疗效

点评：神秘的CA-4948（Emavusertib）是Curis公司研发的一款first-in-class的新药，口服IRAK4 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂。IRAK4在Toll受体信号通路（TLR）和白介素-1受体（IL-1R）信号通路中起承上启下的作用，其主要与这两条通路共有的保守的跨膜结构域（TIR），在胞内招募的MyD88蛋白结合形成Myddosome，从而进一步招募和激活IRAK1/2，再激活下游的一系列转录因子，促进促炎症细胞因子的分泌，和免疫细胞增殖分化等。

CA-4948（Emavusertib）作为一类表观遗传学的靶向药物，已经先后在多种血液系统肿瘤包括白血病、MDS和淋巴瘤中开展临床前和临床研究。并已在2021年被FDA批准用于治疗复发和难治性的急性髓系白血病（AML）和骨髓异常增生症（MDS）的孤儿药。在2021年的AACR-NIH-EORTC合作会议上，一项中枢系统淋巴瘤的临床前动物模型研究表明，CA-4948能够通过血脑屏障，从而对中枢系统肿瘤具有一定的活性。

此次汇报的研究，也是该产品首次用于实体瘤。而黑色素瘤也将迎来继替莫唑胺后，第二个明确能够通过血脑屏障，对脑转移有潜在疗效的药物。

NO.2：特瑞普利单抗联合阿西替尼，比对特瑞普利单抗或阿西替尼单药，用于晚期粘膜黑色素瘤一线治疗的II期随机对照研究

点评：北肿粘膜黑色素瘤的这一辉煌成果大家应该耳熟能详，在之前的Ib研究中，特瑞普利单抗联合阿西替尼，获得了48.5%的客观缓解和7.5个月的中位无进展生存。前年也荣登ASCO讲坛，并发表于高分期刊Journal of Clinical Oncology，可谓是中国学者的骄傲。而在后续的研究中，免疫治疗联合不同的抗血管TKI，却难以再次复制出特瑞普利单抗联合阿西替尼的疗效。而在北肿发表的真实世界研究中，免疫治疗联合阿西替尼的有效率，在一线治疗人群中也仅为30%。因此对于粘膜黑色素瘤，PD-1单抗联合阿西替尼的真实有效性到底如何，是否不同的TKI会影响联合疗效，以及联合方案的疗效到底来自于阿西替尼，还是阿西替尼确实增敏了免疫治疗，这些答案都会在今年崔传亮老师这项II期研究的汇报中揭晓。

NO.3：一项晚期黑色素瘤接受Nivolumab和Relatlimab一线治疗的II期研究中，对治疗初期病灶活检的病理反应的研究

点评：早在2021年ASCO上也曾经有一项Post展示的研究，对7例接受Nivolumab、Ipilimumab单药或两药联合超过2年，仍存在SD的残留病灶的患者，进行了PET检查，并对仍具活性的肿瘤组织进行活检。结果显示除了1例患者有明确的肿瘤残留外，其余6名患者的活检标本中均无肿瘤残留，而是大面积的坏死，少量的纤维化，及炎症反应和色素沉着。这项研究提示PET可能并不合适作为判定患者免疫治疗后是否仍有肿瘤残留的依据。

之前在黑色素瘤新辅助治疗的研究中也发现，患者病灶的病理缓解，往往出现在影像缓解之前，最终通过肿瘤残留率评估的病理缓解率，明显高于按传统RECIST标准评价的影像缓解率。而且在多项后期开展的临床研究中，新辅助治疗的应答，与基线肿瘤中的淋巴细胞比例无关，却和短期治疗后获得的手术标本中的，炎症细胞比例的变化相关。提示治疗早期的病理活检，或许可以先于影像学作为疗效判定的依据。

目前还不清楚这项研究将如何汇报NIVO联合RELA后的病理变化。我个人是希望能听到更多转化性研究的数据，找到有意义的生物标志物。未来在临床上，即使是对于晚期患者，或许也可以通过治疗早期的病灶活检，来预测患者是否出现应答，或更为及时地更改治疗方案，为患者赢得时间。

NO.4：SirTac研究中期分析：脉络膜黑色素瘤肝转移接受粒子植入放疗（SIRT）或肝动脉栓塞化疗（DSM-TACE）的II期临床研究

点评：这是一项针对眼黑色素瘤肝转移的局部治疗的研究，分别比较90钇放射性粒子植入，及肝动脉可降解淀粉微球栓塞联合顺铂介入化疗的疗效，两组允许进展后交叉。其实SIRT和DSM-TACE都是肝脏转移瘤比较常见的局部治疗方式，在肝癌的研究中显示总体上两种治疗的疗效相当。尽管脉络膜黑色素瘤在我国不多见，但是肝脏仍然是黑色素瘤，特别是粘膜黑色素瘤常见的转移部位。而且肝转移和脑转移一样，由于其特殊的器官组织学背景，接受系统性治疗特别是免疫治疗的疗效，差于肝外的病灶。目前也基本共识，对于肝脏转移的患者，在系统性治疗的同时，应该补充肝脏的局部治疗。方法也很多，包括放疗、血管内介入、局部穿刺冷消融或热消融，但具体哪一种方式更优，或哪一种方式作为免疫治疗的联合更为理想，目前还没有答案。以往北肿团队也曾经报道过，中国黑色素瘤肝转移灌注马法兰、注射溶瘤病毒联合免疫治疗等研究，都看到一定的疗效。希望本次国外研究者在脉络膜黑色素瘤上的经验能够给我们更多的提示。

NO.5：AMBER研究1c和1e子研究：晚期黑色素瘤使用Cobolimab（TIM-3单抗）联合Dostarlimab（PD-1单抗）治疗的I期研究

点评：Cobolimab (TSR-022)和Dostalimab (TSR-042)是GSK公司研发的TIM-3单抗和PD-1单抗，后者已经在2021年获批上市用于dMMR的实体肿瘤。AMBER研究本身是一个非常巨大的伞式研究，入组各类晚期实体瘤。本次汇报的1c期和1e分别是两药联合用于经治、和未经PD-1单抗治疗的初治黑色素瘤。

人们关于发现下一个免疫检查点明星分子的梦已经做了很久，也才刚刚出现LAG-3。而在之前已经有太多失败的例子，最初的IDO1，今年在肺癌上大翻车的TIGIT，还有其他一些激动位点，例如今年早些公布的失败的PIVOT-IO 001的NTKR-214，还有早就默默夭折的GTIR激动剂。而且往往一个公司翻车，就会拉着一批制药公司的全线退出。似乎要为PD-1找个完美的伴侣真的很难。TIM-3单抗其实研发时间已经非常长了，到目前为止在其他瘤种中也没有太亮眼的表现。早些时候默沙东的MK4280在非小细胞肺癌的I期研究中，单药ORR仅6%，联合Pembro达到27%。所以大家耐心地等待这次GSK的结果。当然从I期研究要真正走到III期成功，真的路还很长。

NO.6：KEYNOTE 022 Part1,2,3长期随访更新：BRAF V600E/K突变的黑色素瘤接受Pembrolizumab 联合 Dabrafenib和Trametinib的疗效

点评：KEYNOTE 022研究我们是那么熟悉，却其实又那么陌生。KEYNOTE 022开展的时间非常早（2014年），当时Pembrolizumab还叫MK-3475。我们所熟知的对于BRAF突变型黑色素瘤靶免联合比对双靶治疗的数据，来自于这项研究的Part 3。我们都知道在这项II期研究中，由于PFS和OS的双终点设置，使得Pembro联合D+T的组合，尽管承载着三项靶免联合研究中最好的生存数据，但却错失统计学阳性的差异。最终Pembro联合D+T的方案也是在NCCN指南中昙花一现，因为post-hoc的阳性结果才上台大概半年就又被踢出了指南。

为什么我说KEYNOTE 022是陌生的呢？是因为其实这项研究也是一个非常大的伞式研究，有很多的亚组。除了我们知道的随机对照的Part 3之外，在Part 1 和Part 2的设计中，除了三药组合，还有两个队列分别是Pembro联合Dabrafenib单药，以及Pembro联合Trametinib单药。我不知道为什么Part 1和2的结果从来没有被公布过，我也不知道这次三个Part的汇总，除了汇报三药靶免的长期随访外，会不会透露Pembro联合BRAF抑制剂单药的数据。因为至少在中国的实际临床，以及张晓实教授团队曾经报道的，PD-1联合维莫非尼的数据，都显示两药联合也是有一定疗效的。所以真的非常好奇，也希望能够揭晓，但本人觉得希望不大。

最后，其实Keynote 022还悄悄地在Part 4和5中，研究Pembro联合持续或间断性的Trametinib，对BRAF野生型患者的疗效。在去年其实见刊了，只可惜疗效一般，之前IMspire 170也证实了PD-1/PD-L1联合MEK抑制剂并没有超越Pembro单药，所以默沙东完全没有必要搬起石头砸自己的脚，就让它无声无息地消失在历史的长河中吧。

NO.7：MASTERKEY 115研究：T-VEC联合Pembrolizumab治疗PD-1单抗治疗失败后的晚期黑色素瘤的II期研究

点评：我个人一直坚信溶瘤治疗是未来的方向，T-VEC也绝对是一个好药，所以非常惋惜因为MASTERKEY 265这项T-VEC联合Pembrolizumab，挑战Pembrolizumab一线地位的大III期失败后，T-VEC这个药物只能止步于单药使用的适应症。一个临床试验的失败，真的有很多的原因。

对于MASTERKEY 265而言，PFS接近6个月的差距都没能拿到预设的统计学差异。首选因为研究的设计，这种PFS和OS双终点设置，还自以为是地去做中期分析，硬是将P值的要求提得老高。另一个更主要的原因就是老外的一句俗语，“Don’t pick the wrong fight!“。入组的人群免疫源性太好了，65%的PD-L1表达，才1/3的LDH升高，单药Pembro就可以搞定了，锦上添花真的很难。你把T-VEC联合PD-1免疫一拿到肉瘤里面试试，T-VEC就是可以在免疫沙漠里给你开出一朵花。所以溶瘤病毒联合免疫治疗， 对于原发耐药比例高的瘤种，一定是有希望的。去年北肿OrienX联合特瑞普利单抗新辅助治疗肢端型黑色素瘤，获得80%的病理缓解就是最好的佐证。

当然我也一直认为，没必要把所有的联合方案都推到一线去，完全可以占据PD-1单抗耐药以后的二线战场。靶免联合也好、双免组合也好，甚至未来的可乐组合，即使今年如果LEAP 003结果和肺癌LEAP 007一样不幸失败，LEAP 004也大可以保住可乐组合在二线治疗中的重要地位。所有T-VEC联合Pembro也是一个意思，尽管一线失败了，但我相信今年的MASTERKEY 115会告诉我们，T-VEC可以作为PD-1单抗的坚强后盾。

NO.8：肿瘤科和皮肤科的黑色素瘤人群的胚系易感性

点评：这两年确实看到对于黑色素瘤胚系突变的研究越来越多了。胚系突变和体系突变的差别在于，体系突变是肿瘤细胞和正常细胞的基因差异，而胚系突变指的是在受精卵形成时期就出现的突变，会延续到你身上的每一个正常细胞。研究这类突变与疾病的关系，主要是发现一些和遗传相关的，可能导致患病风险提高的突变类型。例如很早就有研究，发现红色头发的人，通常携带MC1R（melanocortin 1 receptor）基因的功能缺失，导致黑色素细胞中色素成熟过程的障碍，使得黑色素瘤发病的上升。

正巧前不久本院的一位大教授问我，为什么教科书上提到过一类叫家族性不典型多发性痣黑色素瘤综合症的疾病，遗传基因存在CDKN2A的胚系突变，家族内的人除了会多发黑色素瘤，还会存在胰腺癌高发的危险。我想可能就是这一特定的胚系突变，正好是这两种癌症共有的高频的胚系突变吧。

温馨提示：本文仅供医学专业人士参考。

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