近日，五邑大学的马爱军副教授课题组在Adv. Synth. Catal.上报道了一种中环内酯和大环内酯合成的新方法，从环酮类化合物出发，在室温下和空气中，通过分子内扩环反应，可合成一系列10-元和12-元内酯，产率良好，文章链接：DOI：10.1002/adsc.202200192。

图1. 代表性的大环内酯活性天然产物（图片来源：Adv. Synth. Catal.）

中环内酯和大环内酯是多种活性天然产物和药物分子中的常见结构单元，一直备受合成化学家的关注，代表性的大环内酯有achaetolide、pochonin I和curvularin等（图1）。

图2. 研究背景及本文的工作（图片来源：Adv. Synth. Catal.）

由于环张力和跨环相互作用，中环内酯和大环内酯的合成具有挑战性，目前，化学家已经开发了一些用于构建它们的合成策略。通常，中环内酯或大环内酯可以通过相应的无环前体的关环（如大环内酯化和C-C键形成）或环状底物的扩环来构建。2012年，Derek S. Tan课题组报道了一种合成大环内酯和大环内酰胺的方法，涉及氧化裂解多环烯醇醚和烯胺中的桥联双键（图2，式1）。最近，Quintard和Rodriguez课题组通过有机催化Michael加成产生的双环半缩醛的还原引发碎裂化实现了10-元和11-元内酯的合成（式2）。2021年，左智伟课题组报道了一种在可见光条件下快速而直接的铈催化的环酮有氧氧化扩环以构建大环内酯（式3）。尽管在内酯构建方面取得了各种进展，但仍然需要更温和的合成方法来构建中环内酯或大环内酯。近日，五邑大学马爱军副教授课题组报道了通过环酮的分子内有氧扩环有效合成了中环内酯和大环内酯（式4）。下载化学加APP，阅读更有效率。

图3. 反应条件优化（图片来源：Adv. Synth. Catal.）

首先，作者以邻位取代的环戊酮1a为模型底物，与四正丁基氟化铵(TBAF)反应进行了反应条件筛选和优化（图3）。当反应在室温下在空气中、THF中进行时，以48%的分离产率得到所需的10-元内酯产物 2a。其它溶剂如二噁烷、DCM、强极性溶剂MeOH等，效果都不及THF。对于添加剂的考察结果显示：当添加MnO2或m-CPBA时，产率大大降低。当加入FeCl3时，没有得到所需的产物。当使用碱作为添加剂时，2a的产率适中到良好。其中，当K2CO3做碱时产率最高，为69%。当反应时间减少到2小时时，产物2a的产率略微降低到了60%，而当反应时间延长到4小时时，产率提高到了72%。当使用2.0当量的TBAF时，产率显著下降。当使用3.0当量的TBAF时，以70%的产率得到产物2a。最后，当K2CO3的量为2.0当量时，以78%的最高产率提供2a。所有这些反应都是在空气条件下进行的。综上，最佳反应条件为：室温下在空气中，THF做溶剂，加入2.0当量K2CO3和3.0当量的TBAF，反应4小时。

图4. 底物扩展（图片来源：Adv. Synth. Catal.）

有了最佳反应条件，作者考察了各种环戊酮以探索该反应的底物范围（图4）。邻位取代的环戊酮1在苯环的不同位置带有给电子基团如甲氧基(2b-2d)，亚甲基二氧基（2e）和甲基（2f和2g）时，以中等至良好的产率得到相应的10-元内酯产物。其中2b的结构由单晶X-射线衍射确证。当环戊酮1的苯环上带有吸电子基如带有氟（2h-2j）、氯（2m和2n）、三氟甲基（2k和2l）、硝基（2o和2p）和Boc保护的氨基（2q和2s）时，也提供了所需的产物。当在苯环的5-位具有硝基或Boc保护氨基时，以低产率（2p 和2s）产生相应的产物。在与OTBS基团相邻的碳原子上带有甲基的环戊酮(2t)以51%的收率得到所需产物。当甲基在苄基位置时，相应的产物(2u)收率只有28%。带有较长侧链(n = 2)的环己酮提供了所需的12-元内酯产物(2v-2x)，这些反应的主要副产物是脱硅基化化合物。2x的结构也通过单晶得以确定。然而，当筛选相应的底物时，没有获得所需的9-或11-元内酯，主要得到的是缩醛或脱硅基化产物。

图5. 对照实验（图片来源：Adv. Synth. Catal.）

为了了解反应机理，作者还进行了对照实验，结果如图5所示。当反应在氮气下进行时，2a的产率降至5%以下（eq a），表明反应是通过氧化过程进行的。此外，当反应在氧气而不是空气下进行时，2a的产率和反应时间没有变化，表明空气中的氧气量足以使反应进行。此外，当加入5.0 eq.的自由基抑制剂偶氮二甲酸二叔丁酯(DBAD)时，抑制了2a的生成（eq b）。此外，在优化条件下，具有苄位季碳的化合物3仅以61%的产率得到半缩酮4（eq c）。这些结果表明反应可能涉及自由基机理。最后，在18O标记的氧下的反应表明O2参与了该反应过程。

图6. 可能的反应机理（图片来源：Adv. Synth. Catal.）

基于上述结果和文献，以1a的反应为例，作者提出了三种可能的反应途径（图6）。在途径a中：首先，在TBAF和K2CO3下，环戊酮1a转化为A，然后用O2进行单电子转移(SET)氧化，生成的烷氧自由基B发生β-断裂，生成苄基自由基C，其会被三线态氧捕获。最后，D的进一步碎裂化生成所需的产物2a。路径b则是另一种可能的机理途径：首先，酮在苄位的α-氧化形成α-过氧酮E。然后，将脱去硅基的醇加成加到酮中产生F，然后碎裂化产生2a。在途径c中：A的苄基位点的氧化形成过氧自由基G，其会迅速转化为F。

总结：马爱军课题组报道了一种通过邻位取代的环酮的分子内需氧扩环来合成中环内酯和大环内酯的方法。该反应条件温和，操作简单，获得了一系列10-元和12 -元内酯，是对苯并大环内酯合成方法的一种重要补充。