▎医药观澜/报道

近期，创新药研发公司德昇济医药传来好消息。该公司开发的KRAS G12C抑制剂D3S-001临床试验申请（IND）正式获得美国FDA批准，而这距离拿到临床前候选化合物（PCC）仅11个月的时间。同时，这款KRAS G12C抑制剂的两项研究也入选2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。此外，德昇济医药还有两款抗肿瘤候选药物正处于IND-enabling研发阶段。

“D3S-001是德昇济医药研发的首款在研抗肿瘤创新药，它是一款高活性、高选择性、差异化的KRAS G12C抑制剂。临床前研究显示，D3S-001在分子活性、选择性等方面都具有显著优势，而且可以在纳摩尔水平上有效地将KRAS G12C蛋白全部锁在其非活性状态，具有成为‘best-in-class’新药的潜力。此次IND获批标志着德昇济医药正式迈入临床开发阶段。在创建仅16个月的时间里，我们成功地将一个研发概念转化到临床IND，是非常具有里程碑意义的。”德昇济医药共同创始人、董事长兼首席执行官（CEO）陈之键博士说。

德昇济医药成立于2020年，致力于以临床价值为导向，开发肿瘤及免疫精准治疗药物，造福全球病患。该公司的联合创始人陈之键博士是一位资深的肿瘤药物开发专家，他拥有30多年的创新药研发和管理经验，曾在美国国立卫生研究院以及多家全球性药企任职，先后领导了70多个创新药的IND批准和30多个创新药的NDA批准。

陈之键博士是一位资深的肿瘤药物开发专家，他拥有30多年的创新药研发和管理经验，曾在美国国立卫生研究院以及多家跨国药企任职，曾担任的职位包括阿斯利康全球药物开发高级副总裁及中国新药开发总裁、强生公司亚洲新药开发副总裁、GSK全球肿瘤部全球新药开发项目负责人、百济神州创始首席医学官等，先后领导了70多个创新药的IND批准和30多个创新药的NDA批准。

“我从20世纪80年代后期开始参与全球肿瘤免疫领域的研究，并在国际专业的肿瘤和免疫学刊物上发表过多篇前沿的学术论文。过去三十年，我有幸参与并见证了抗肿瘤新药研发领域的跌宕起伏和发展。虽然当今肿瘤的治疗水平已达到新的高度，但患者未满足的需求依然非常之大。”陈之键博士表示，“在亲历了一代又一代抗肿瘤药物研发后，如何让癌症患者治疗更加精准、有效依然是摆在我们面前的一大难题。所以，我们创立了德昇济医药，希望通过开发革新性疗法，将严重威胁生命的癌症转化为可控制的慢性病，这也是我一直以来的心愿和梦想。”

成立以来，德昇济医药快速推进融资和研发管线建立。2020年11月，该公司宣布完成高达2亿美元的A轮融资。截至目前，该公司已建立包括6款自研候选药的产品管线。而随着此次KRAS抑制剂获批临床，德昇济医药正在迈向全新的发展阶段。近期，我们采访了德昇济医药共同创始人、董事长兼CEO陈之键博士，以及德昇济医药小分子研发副总裁张晶博士，请他们分享德昇济医药的创业故事和新药开发思路，以及肿瘤药物开发领域的当前挑战和未来趋势。

一、肿瘤治疗的挑战和未来突破

医药观澜：肿瘤是德昇济医药当前的主要研究领域。在你们看来，肿瘤治疗在临床上面临的挑战主要有哪些？德昇济医药的解决方案和开发策略是什么？

陈之键博士：过去三十年，虽然癌症的治疗从选择性差、毒性大一步一步走向选择性强、毒性低的疗法，取得了许多进步，但依然面临诸多挑战。例如：小分子药物、PD-1/L1抑制剂等靶向疗法仅对部分患者有效；CAR-T细胞治疗产品也只在血液癌症领域取得了突破；另外，癌症患者在接受已有药物治疗后，很多会不可避免地出现复发、耐药性问题等等。这些都是我们当前面临的巨大挑战，亟待全行业去共同解决。

我们主要专注于开发针对肿瘤和免疫疾病的精准治疗药物，以改进或代替无法满足或不能完全满足重大临床需求的现有标准治疗方案。选择精准治疗药物是因为现有的很多靶向药物在临床治疗中精准度并不高，还有很大的提升空间。 在德昇济医药，我们以临床价值为导向，把在临床开发方面的经验以及对未满足临床需求的深刻见解引入到药物早期发现阶段，然后再把符合要求的产品带到临床。这个理念可以总结为“开发（Development）→促进发现（Discovery），从而又带来更高效的开发（Development）”，这也是德昇济医药英文名字D3 Bio的来源。

在德昇济医药目前探索的这种模式下，研究人员会首先基于临床实际情况并结合实验室成果进行分析，然后凭借源于临床开发的洞见，瞄准新的疾病靶点和递送途径来开发药物。得益于这一差异化策略，成立以来，我们已经开发了6款创新候选药，包括大分子和小分子药物，这也进一步验证了这种策略的高效性。

医药观澜：祝贺德昇济医药迎来首个IND获批。能否介绍下这款候选药的作用机理和开发潜力？

陈之键博士：这是一款具有“best-in-class”潜力的KRAS G12C抑制剂。KRAS基因突变存在于多种肿瘤中，其中G12C突变主要存在于肺癌、结直肠癌和胰腺癌，因此KRAS G12C抑制剂能为这类肿瘤患者提供有效的治疗手段。我们这款KRAS G12C抑制剂具有成药性高，对靶点的抑制性强、抑制速度快、抑制完全，以及安全性好等潜在优势。在2022年ASCO大会，这款产品有两项研究摘要入选。 临床前综合研究以及人体剂量药代模型结果显示，D3S-001在分子活性、选择性、ADME（吸收、分布、代谢和排泄）以及Tox profile方面都具有显著优势。

在临床开发方面，我们的策略是从后线治疗出发，逐步往前线治疗推进，推到辅助治疗以及新辅助治疗。我们希望这款KRAS抑制剂将来能够作为公司产品管线中的支柱性疗法，用于治疗多种癌症。目前我们在美国开展临床，将来会逐渐在欧美、亚太等地区开展临床试验，将这款疗法带给全球患者。

医药观澜：包括德昇济医药在内的许多公司都在以临床价值为导向，以期为肿瘤患者带来更有效的药物。那么，实现这一目标面临的挑战有哪些？解决方案是什么？

张晶博士：以临床价值为导向是未来创新药研发必须遵循的一个方向。具体到肿瘤领域，我们的研发目标是为患者带来更有效、更安全的药物。过去三十年，创新药研发取得了巨大的进步，但这些进步不是一蹴而就的，而是依托于之前的很多基础科学进展和药物开发经验，一点一滴积累起来的。

在我看来，现阶段让肿瘤治疗再上一个台阶，还面临多方面挑战：一是，现在对肿瘤的生物学、肿瘤发生的很多具体机制还不明确，探索这些未知本就极具挑战性；二是，面对临床上未满足的需求，工业界如何提供更好的解决方案，做出更有效的分子，支持临床医生探索；三是，新药研发流程相当复杂，不仅牵涉生物学、化学、蛋白质科学等多学科知识，还有复杂的临床前毒理、CMC、转化科学、临床药学、监管审批流程以及临床运营等等。我们还需要思考如何把科学研究、药物开发、申报等各方面的问题结合起来，探索高效解决方案，这也是德昇济团队一直努力的方向。

陈之键博士：除了科学方面的挑战，我认为Biotech公司还面临一个非科学挑战——知行合一的态度。开发“first-in-class”和“best-in-class”药物是一个漫长的过程，只有概念层面的意识是远远不够的，要有切实的行动，且能长久地坚持下去。这些行动包括：第一，无论是自己开发产品，还是和其它公司合作开发产品，都要秉承把候选药变成具有临床治疗意义的新药的宗旨；第二，创新药研发就像跑马拉松，目标确定后，在工作中要有坚韧不拔的精神，同时以高质量的科学标准来要求自己，精益求精。

医药观澜：请问，在你们看来，未来肿瘤领域最具变革性的下一个突破是什么？

陈之键博士：在小分子药物开发方面，我认为将来应该是朝着更精准、治疗效果更持久的目标迈进。小分子抗肿瘤药物面临的主要挑战是患者会产生耐药性，耐药患者的治疗选择往往更少而有限。所以，希望将来行业能够开发出疗效更持久的药物，让肿瘤变成像高血压一样可长期用药控制的慢性病。

从免疫疗法角度，未来的突破点可能会在如何使免疫治疗更精准、效果更好。目前来看，免疫治疗的精准性比小分子差一些，患者也会产生耐药性。因此，免疫治疗领域需要找到更好的生物标志物，并探索患者产生耐药性的原因，以带来更有效的药物。另外，肿瘤的预防、早期检测和治疗也很重要。如果上述几方面都能取得突破，那么肿瘤的治疗将会迈出一大步。

张晶博士：在肿瘤免疫领域，我认为未来可能会在当下行业正在开展的两个大研究方向取得突破：一是如何把T细胞的活化做得更加精准，更加广泛；二是如何更好的利用T细胞之外的其它免疫细胞，包括NK细胞、巨噬细胞等开发新型的免疫疗法。这也是业界的共识，如何在临床中得以实现还需要不断地探索。

图片来源：123RF

二、合作与创新

医药观澜：你们如何看待“合作”在生物医药创新生态中的作用和影响？

陈之键博士：在创新药研发中，合作是必须的。尤其对于像德昇济医药一样的新锐公司，在早期人少、公司规模小的情况下，更需要通过合作来提升研发效率和产出。一方面，我们会在早期和一些经验丰富的外部合作伙伴开展合作，共同开发候选药物。另一方面，从产品管线角度而言，初创公司缺乏精力和资源去同时推进很多产品的开发，因此我们会专注。同时关注外部的创新，在合适的时机开展合作。德昇济医药的定位是全球型企业，因此未来在产品的开发和商业化方面，我们也会考虑全球合作伙伴。

张晶博士：药物研发是一个很复杂的过程，从早期研发到转化医学，再到临床试验，每个阶段都有不同的困难和挑战，因此合作是很有必要的。除了陈博士上面提到的合作模式，在德昇济医药，我们还有一个比较创新的合作模式，就是在药物开发的早期阶段就开始与临床医生合作，共同探讨哪些候选药物可能解决临床上未被满足的临床需求。这种方式的一个优势就是，在开发初期就遵循以解决临床问题为导向的原则，“以终为始”，明确药物开发的临床路径，从而提高研发效率。

医药观澜：随着越来越多新分子药物类型进入临床并越来越接近患者，你们预期 2030年监管机构批准新药的类别是否会与今天有所不同？

陈之键博士：在我看来，无论过去、现在，还是将来，监管机构批准一款药物的标准都是一样的，那就是所批的药物是否能带来更好的临床价值，是否能切实地改善患者的治疗。从这个角度来讲，未来批准的药物要能做到更加精准有效、安全性更好。另外的话，我们在临床开发中，不应为了新而新。新项目必须提供更多价值。归根结底，还是要看药物能否解决临床上未被满足的需求。

药物的开发目标是给患者带来临床获益。未来获得监管机构批准的应该是能超越现有标准疗法的药物。至于将来会有哪些新分子类型获批，这个比较难预测，最终还是要用临床数据来说话。

医药观澜：展望未来，创新药研发领域如果要实现100款新药获批，能否以今天50%的成本实现？想要实现这一点，还有什么重大差距需要弥合？

陈之键博士：这个不好预测。但我相信，随着对肿瘤的生物学机制越来越了解，产学研间合作的加深，以及一些前沿技术的助力，新药研发效率肯定会越来越高。创新药研发投入时间长和较低的成功率是成本高的一个主要原因。对肿瘤背后的发病机制理解有限，对于一些信号通路在疾病中的具体作用认识不清晰，这些因素会导致实验或临床试验失败率增加，使得开发时间延长、成本提高。如果我们在开发药物时，有很夯实的科学依据，明确的临床开发路径，就会使药物开发更加精准，就会减少失败概率，也就会相应地减少开发成本。

张晶博士：目前我们对疾病的发生机制、转化医学等方面的知识理解还远远不够。未来应该在这些领域投入更多研究，加深对疾病发生机制的理解，再根据相关基础科学进展进行临床探索，从而提高药物临床开发成功率。

三、创业与梦想

医药观澜：你们为什么会选择在肿瘤和免疫疾病领域创业？

陈之键博士：选择这两个领域主要基于三方面的原因：一是，肿瘤、免疫疾病领域在科学上的研究进展相对地要比心血管和其它慢性病领域多，实现转化的空间和潜力较大；二是，肿瘤和免疫疾病领域存在较高的未满足的临床需求；三是，公司创始团队成员之前在这些领域拥有丰富的研究经验和药物开发经验。

德昇济医药成立的初衷是希望开发出对病人切实有效的创新药。我相信，只要脚踏实地的做事，开发出高质量的创新药，能够为患者带来真正的价值，那么利润等其它东西就会随之而来。我们希望在接下来的5-7年，能够开发出一款具“重磅炸弹”意义的全球创新药，造福全球病患。

医药观澜：创业以来，您遇到的最大挑战或困难是什么？

陈之键博士：挑战很多，涉及方方面面。作为初创公司，首先需要资本的支持，可以让团队专注、高效的工作。二是人才的吸纳和管理。优秀、专业、经验丰富的人才，对于Biotech公司的发展尤为重要。我们很庆幸吸引到了许多优秀的人才加入，他们不但专业，且富有创造力。接下来还应该思索如何建立好的制度，让他们各尽其才，发挥各自最大的价值。三是产品管线的建立和开发。创新药的开发是个漫长的过程，不仅需要严谨的科学依据，还要有匹配公司发展的开发策略和高效的执行力，知行合一，才能实现造福病患的目标。四是如何保持专注。今天是一个信息多元化的时代，我们每天都会在各种渠道接触到各种各样的信息，初创公司也需要思索如何做到不被繁杂的信息干扰，保持自己高度的专注力。

医药观澜：我们读者中有许多研发第一线的年轻人。面对他们，你们最想分享的经验或心得是什么？

陈之键博士：年轻人一定要有梦想，设立合理的目标，专注、用心把事情做好。二是耐心修行，给自己成长的时间，频繁换工作不利于自身的成长和发展。

张晶博士：首先我觉得作为一个新药研发人员是非常幸运的。过去二三十年，肿瘤领域取得了突飞猛进的发展，这得益于学术界及工业界无数的探索和铺垫。现在是做肿瘤创新药研发非常好的一个时代，作为这个领域的一个参与者，本身已是一件非常幸运的事情。第二点是，要有坚持不懈和精益求精的精神，无论在哪个方向工作，都应该沉下心来，力争把事情做到极致。还有很重要的一点就是跟同一部门以及不同部门的同事相互学习，一起成长。

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