5 月 10 号，国家发改委印发《“十四五”生物经济发展规划》，文件明确提及鼓励发展基于人工智能的药物结晶研究。

AI+ 药物晶盐型筛选具体该如何开展？

基于人工智能的晶型预测，如何加速晶型研究，降低后期开发风险？

围绕上述主要话题，“晶泰推荐”栏目特邀晶泰科技技术总监黄嘉骏先生与商务高级总监任岩先生，以报告和互动讨论的形式，为大家深入浅出地介绍了晶泰科技在人工智能药物固体形态研究领域的技术进展和落地实践。更多精彩内容，欢迎关注晶泰科技视频号。

Q

A

任岩

晶泰科技商务高级总监

黄嘉骏

晶泰科技技术总监

Q1.晶泰科技在人工智能赋能的药物固体形态研究有哪些主要的特色应用？

A1:晶泰科技从创立伊始就始终坚持通过实验+计算的方式去打造新一代的药物固体形态研究平台。我们结合了固研的专家经验，同时结合前置的人工智能、高精度量化计算研究，定制化设计实验方案，再通过我们先进的设备平台进行实验研究，最终达到一个加速决策、提升效率的目的。晶泰科技围绕药物固体形态研究的流程进行了一系列人工智能的应用：

1.在盐型/共晶研究方面，我们开发出盐型/共晶的倾向性计算，在实验开始之前先通过计算筛选近百种配体中最容易成盐或共晶的配体，然后再做针对性的实验研究，就可以有效降低后期无效实验，同时在一定程度上提高盐型共晶筛选的效率。

2.在多晶型研究方面，我们通过晶型筛选与晶型预测并行的方式，在筛选的同时进行晶型预测，通过晶型预测的结果去判断当前晶型是否为热力学最稳定晶型，并确定后面的研究计划。

3.我们通过晶习预测判断晶体可能的生长方向，再结合我们针对性的实验研究，可以更加高效地帮助我们的固研实验专家去调节晶体的宏观形貌，得到满足后期生产加工的粉体属性。

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Q2.基于人工智能的药物结晶跟传统的药物结晶相比有哪些优势？

A2:目前的创新药研发处于快速迭代的研究模式，研发速度显得尤为重要。

因此这就需要固研人员使用更少的原料药、更短的研究时间来得到满足后期开发需求的固体形态。此时，如果我们还用之前的纯实验研究的模式，就会面临因为赶时间研究不完备或者因为求稳项目周期拖长的风险。

通过前置虚拟筛选+针对性实验研究，晶泰科技可以帮助客户有效降低晶型后期的开发风险，并同时明确后期的研究计划。一句话总结，更少的原料药，更短的研发周期，更完备的研究，是基于人工智能的药物结晶比传统的药物结晶的优势所在。

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Q3.共晶、成盐及溶剂合物的倾向性计算具体如何操作？在研发过程中能起到怎样的作用？

A3:盐型及共晶研究是药物开发的常用手段，其需要结合药物的开发阶段综合布局。

1.临床前研究快速筛选优化 API 成药性

成盐研究本身并不困难，但是目前创新药 API 结构越来越复杂，常规的盐型研究得到的固体形态不能够完全满足后期的开发需求。因此需要扩大在盐型/共晶层面上的实验筛选。

考虑到盐型及共晶配体很多, 如果主要依据研究人员经验然后实验尝试，或者我们就通整体的盐型共晶筛选效率较低且需要耗费不少的原料药。

因此我们建议在盐型/共晶实验筛选早期,先通过盐型/共晶的倾向性预测，在这近百种药物开发中常用的盐型/共晶配体中筛选最容易成盐和成共晶的配体，然后实验人员再做针对性的实验研究，这样就可以避免后期做了很多无效的实验，比如无法成盐和成共晶等。

2.临床阶段完备筛选以完善专利布局

新药项目进展到临床后期时需要针对知识产权进行完备布局。通常临床前研究时若发现某一盐型及晶能满足后期开发需求，会先快速推进这一固体形态而对于其他盐型/共晶/溶剂合物未做系统研究。此时我们可先通过成盐/共晶倾向性计算先判断是否还需要针对某些配体作进一步研究，然后再针对性进行实验筛选并完善专利布局。

3.改良型新药开发共晶老药新用

共晶开发不仅仅是Ⅰ类创新药的时候需要考虑，在做一些Ⅱ类的改良型新药或老药新用也有不错效果。很多上市较早的药物安全性没有问题的，若需要开发新剂型、新适应症，可以做药-药共晶以改善成药性。

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Q4.晶型预测在药物固体形态研究中有哪些应用场景？准确度如何？在药物研发及专利申报中有哪些作用？

A4:结合目前和客户的合作经验看，在几块应用场景下晶型预测的应用是有着直接的价值:

1. CSP 最直接的应用就是转晶风险评估

在临床前研究时，我们通过 50+/100+/200+ 的晶型实验筛选快速得到某一成药性不错的晶型。此时需要明确其热力学稳定性排位及后期转晶风险。所以在早期筛选时同时进行晶型预测，结合预测结果与实验数据，我们便可以判断其热力学稳定性排位及在常用溶剂生产时可能的转晶风险。

如果发现当前晶型不是最稳定晶型，即存在能量更低的 2-3 个虚拟晶型存在，此时可进行可结晶性分析判断其在常用的溶剂体系下结晶的可能性。比如我们通过晶型预测发现当前晶型虽然不是热力学最稳定的晶型，但是潜在更稳定晶型在常规条件下较难结晶，则说明后期放大生产时不要随意更换溶剂和结晶条件，那么该晶型是可以保持后期的加工过程中的稳定性。但同时我们也应注意到虽然可能在常规的结晶条件下它不容易出来，但是对于您的这个项目的知识产权保护，您还是有必要针对这些虚拟的更稳定的晶型做进一步的实验研究。

2. CSP 第二个应用场景是指导实验制备新晶型，比如推荐结晶条件

晶型预测推荐结晶条件目前已有一些结果可以跟大家分享，比如某些国际大药企会通过高聚物定向诱导的方式来进行定制化结晶。

通常我们通过晶型预测发现有更稳定的虚拟晶型存在时，研究人员会定制化合成一个高聚物，然后在其表面长晶体，有一定概率就能长成预测出来的更稳定的晶型，然后用其做晶种在常规的结晶体系中去放大。我们自己经验看就是可能利用多元溶剂更容易得到我们在常规体系下不容易得到的这些更稳定的晶型。

3. CSP 的第三个用途是药物发现早期的溶解度预测

晶泰科技跟艾伯维近期合作的一个案例是在药物设计阶段通过 CSP 精确预测分子溶解度，帮助药物化学家更好的筛选候选化合物。传统的分子设计软件预测溶解度无法准确考虑晶体对于溶解的影响，因此常常出现因为溶解度计算不准错杀分子。我们和艾伯维的联合研究发现，加入晶型预测后可准确计算溶解度，其区分度可有效对多个结构相似的分析进行溶解度分类，是对于药物设计的有力工具。

4. 助力仿制药新晶型开发

新晶型仿制药的开发利用晶型预测也有一些意想不到的效果，我们跟国内的几家客户做过这样的合作，首先，比如说我们有一个重磅的仿制药，大家想仿制，但是发现其实它的晶型专利很多，包括原研，包括其他的一些 CRO 和仿制药企都有这个公开的文献，那此时可先进行晶型预测判断目前公开的晶型是否已完备，是否还有一些更合理的晶型，是大家都没有得到的，如果有，我们就再进行相关的研究，如果没有，可能我们在立项的时候，就可以做一个取舍。

关于晶型预测的准确度

这个其实也是大家关心的问题，我觉得可以用一些统计的数据来回答，我们目前跟国内外大型药企已进行了几十个项目的晶型预测，到目前为止，我们预测出来的结果都是 100% 的命中他们先期实验得到的晶型，从这个角度，我们认为晶型预测的成功率是接近 100% 的，它可以很好的帮助您判断现有晶型的相对稳定性，以及是否您遗漏了更稳定的晶型。

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Q5.谈谈您对人工智能的药物结晶的未来展望。

A5:总的来说，AI 新技术的应用是大势所趋。

其实包括晶型预测、共晶倾向性计算等工具，其实很早就在某些高校就进行研究了，但为什么近些年我们才进行了大规模的产业化应用呢？

任何一项新兴技术的出现，市场都需要一段时间的观望、消化和接受。

新技术带来的产业价值的体现，需要大家给予更多的信任、耐心和尝试，我们相信经过 1~2 个案例的尝试，客户就会能够理解这些新技术的特色以及它不同于传统模式的研发策略所带来的价值。晶泰科技希望和大家一起积极拥抱新技术，共同探寻融合创新之路。

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晶泰科技

药物结晶平台

晶泰科技是一家人工智能赋能的药物研发公司，药物固体形态的研发服务是晶泰科技的优势项目之一。我们拥有强大的专业团队，雄厚的实验能力和完善的实验设备，并将 AI 技术引入药物固体形态研究中，通过实验+计算的新模式，帮助客户优化传统实验模式、提高效率及规避研发和生产风险，已成为全球药物研发企业专业可靠的合作伙伴。

晶泰科技位于深圳的药物结晶平台

关于晶泰科技：

晶泰科技是一家以智能化、自动化驱动的药物研发科技公司，通过提高药物研发的速度、规模、创新性和成功率，致力于实现药物研发的行业革新。作为一家立足中美、服务全球的企业，晶泰科技始终坚持探索最优解决方案，以充分利用前沿的研发与计算资源，最大化满足客户与合作方的需求。

晶泰科技的智能药物研发平台将基于云端超算数字化研发工具与先进的实验能力进行整合，形成高精度预测与针对性实验相互印证、相互指导的研发系统。作为全球先锋人工智能药物研发公司之一，晶泰科技已建立起一整套量子物理干实验室与先进湿实验室紧密结合的研发迭代流程，挑战传统研发的效率瓶颈，赋能新药研发实现创新速度与规模的突破。

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