自2017年tisagenlecleucel（Kymriah）获FDA批准以来，先后又有5种嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法获得批准，其中最新一款是2022年2月获批的ciltacabtagene autoleucel (Carvykti)。超越在血液肿瘤方面取得的早期成功，细胞治疗领域仍在不断发展壮大。使用其他类型免疫和基质细胞的新技术正在如火如荼的研究中，全球研发管线中的靶点不断增加。不过与此同时，该领域也面临着许多挑战，如实体瘤的有效靶向、制造复杂性和临床应用障碍，这些挑战影响了细胞疗法在临床实践中的广泛应用。

6月1日，发表于 Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章中，来自美国癌症研究所Anna-Maria Kellen Clinical Accelerator以及IQVIA的研究人员对当前的细胞疗法前景进行了深入分析，包括开发管线和临床试验。他们还分析了真实世界的数据，以描述目前细胞疗法在临床实践中的使用情况以及实施过程中面临的一些挑战。

细胞疗法管线变化趋势

截至2022年4月15日，全球免疫肿瘤学管线中有2756种在研（active）细胞疗法药物，而在2021年的更新中是2031种，增长率为36%，与2020年至2021年43%的增长率和2019年至2020年61%的增长率相比，略有放缓。

在各种类型的细胞疗法管线中，CAR-T细胞继续占据领导地位，其与去年相比增长了24%，但低于2020年至2021年38%的增长。基于自然杀伤（NK）细胞的疗法也显示增长放缓，在过去一年中增长了55%，而前一年增长了65%（图1）。

图1 | 按疗法类型和年份划分的肿瘤细胞疗法管线变化。比较2020年至2022年不同类型细胞疗法药物开发管线。饼图显示了2022年“其他细胞疗法”类别的组成。

相比之下，其他细胞疗法，包括各种不同于T细胞的治疗药物（如树突状细胞、干细胞或髓系细胞等），今年增长了129%，与2020年至2021 年37%的增长相比，增长迅速。不管具体的治疗方法如何，在过去一年中，同种异体疗法的发展速度比自体疗法更快（33% vs. 23%；图2）。

图2 | 2020年至2021年不同开发阶段的同种异体和自体细胞疗法的比较。不包括无效或未披露状态的疗法。

而这些疗法的地理分布和学术界vs.产业界赞助研究的情况（图3）均无重大变化。

图3 | 按研究主导者分类（学术界与产业界）的细胞疗法全球分布

Top细胞疗法靶点

细胞治疗药物数量的总体增长放缓与正在探索的靶点数量增长缓慢趋势相一致：2019年至2020年和2020年至2021分别增长了35%和41%，而去年的增长率为31%。

与2021年一样，在血液系统恶性肿瘤中，CD19、BCMA和CD22仍然是最常见的靶向蛋白（图4a）。今年，一些新靶点出现了显著增长，如GPRC5D（+200%）、CLEC12A（+114%）和CD7（+78%），尽管它们中没有一个出现在最常用的5大靶点中（图4a）。

图4 | 血液和实体瘤细胞疗法的Top靶点

在实体瘤中，非特异性肿瘤相关抗原（TAAs）、HER2和间皮素（MSLN）仍然是最常见的靶向蛋白（图4b）。此外，一些靶点尽管仍然使用相对较少，但与2021年相比还是出现了大幅增长，它们包括CLDN18（+400%）、CD276（+160%）和KRAS（+125%）。TAA增长了220%，使其成为最火热TOP5靶点中唯一一个快速增长的靶点（图4b）。

下图描绘了根据肿瘤类型分类的TOP靶点。

图5 | 在不同实体瘤中Top10靶点

细胞疗法临床试验概况

根据ClinicalTrials.gov的数据，截至2022年4月，共有近1800项活跃的（active）细胞疗法试验，比去年增加了33%，而2020至2021年增加了43%，2019至2020年增加了24% 。这种放缓的增长反映在几乎所有类型疗法中，包括NK/NKT细胞治疗，尽管这种疗法正在从2020年的下降中缓慢恢复。

使用“其他类型细胞疗法”的试验也在继续增加。与前几年一样，大多数细胞治疗试验侧重于针对血液瘤。不过，评估治疗实体瘤的细胞疗法试验占所有试验的43%，并达到了最高的同比增长（2021至2022年为44%）（图6）。

图6 | 实体瘤 vs. 血液瘤中细胞疗法试验的数量

真实世界中的CAR-T细胞疗法

为了评估细胞疗法管线的增长趋势是否与细胞治疗的临床应用相关，作者分析了2019至2021年IQVIA专有medical and prescription claims数据，并评估了临床实践中接受CAR-T细胞治疗的患者人数。总的来说，2021年CAR-T细胞疗法的使用情况与2020年下半年类似（图7）。不同的是，在2020年观察到与COVID-19疫情相关的CAR-T细胞使用的变化，整个2021年CAR-T细胞疗法的使用是持续的。重要的是，这些数据显示，CAR-T细胞疗法在临床实践中的使用落后于监管部门批准的数量，这表明其使用可能存在实际障碍。

图7 | 2019至2021年美国门诊采用CAR-T细胞疗法的数量

为了了解这些障碍，作者们利用了从IQVIA的CAR-T细胞监测调查中收集的数据，其中包括社区肿瘤学家（n=100）和CAR-T细胞专业中心的肿瘤学家（n=50）对治疗、转诊决定以及他们对细胞治疗的认知（包括治疗的可及性、疗效和物流管理）的反应。在社区肿瘤学家中，未将患者转诊至细胞治疗中心的前3大原因包括患者的健康状况（44%）、患者的费用（37%）和患者前往治疗地点的距离（32%）。

对美国进行细胞治疗的设施进行的分析表明，位点密度存在很大的异质性，大多数设施集中在东海岸和西海岸。这种分布不均的现象导致地理距离成为细胞治疗转诊的关键障碍。根据参与调查的专业中心肿瘤学家的说法，成本是肿瘤患者接受细胞治疗的主要障碍（65%），其次是患者合格性和/或健康（63%），以及疾病进展（54%）。

总结

尽管速度比前几年慢，细胞疗法研发的临床管线正在持续增长。在过去的一年中，不依赖T细胞的细胞治疗模式巩固了这一增长。此外，这一增长的潜在原因可能是独立于特定靶点、更好的安全性、基于T细胞的疗法的补充作用机制及 “快速”即用疗法的可行性等。与前几年相比，临床试验总体上略有增长，不过针对实体瘤的试验持续增加。

这项研究结果表明，CAR-T细胞疗法在临床实践中的应用并没有跟上其研发管线的强劲增长。一些关键的限制因素可能是对患者资格、治疗费用、差旅需求和相关患者负担的了解不充分。今后，学术界、政府和产业界必须继续合作，并更加重视细胞疗法的教育、实施、报销和商业化战略。临床开发的这些关键方面应与临床试验同时进行，以保证该领域不仅限于努力扩增管线，还能兼顾优化各流程，使世界各地患者能更好地获益于这些有效治疗。

参考资料：

Ana Rosa Saez-Ibañez et al. Landscape of cancer cell therapies: trends and real-world data. Nature Reviews Drug Discovery. (2022).

注：文中所使用图片均来自此参考文献。