今天的讨论包含了三项临床试验：1、Lung-MAP S1800A：雷莫芦单抗（ramucirumab）联合帕博利珠单抗；2、COSMIC-021研究，卡博替尼（cabozantinib）联合阿替利珠单抗；3、TACTI-002研究，Eftilagimod alpha联合帕博利珠单抗。（注：这三项临床试验的具体数据，请参考今日的其他推文）
Lung-MAP S1800A和COSMIC-021研究，均针对既往接受过治疗的患者，在这里分享我的问题：1、如何进一步改善二线治疗？2、免疫治疗后进展，再次使用免疫治疗是否有效？3、如何克服免疫治疗后耐药？
首先来分析第一个研究，回顾目前2线及以上治疗结果的数据，多西他赛+雷莫芦单抗：PFS 4.5个月，OS 10.5个月；多西他赛+尼达尼布（nintedanib）：PFS 3.4个月，OS 10.1个月；多西他赛：PFS 3.0个月，OS 9.1个月；吉西他滨：OS 5.7个月（和最佳支持治疗相近）；培美曲塞：PFS 2.9个月，OS 8.3个月。并且只在腺癌患者中观察到OS获益。
接下来看WJOG10718L，一项单臂、开放标签、多中心II期研究，这只是一个小样本量研究（n=38），探索阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在既往未接受过治疗的晚期非鳞NSCLC患者中的数据。结果显示，ORR为64.1%，PFS为15.9个月，结果令人期待。以KEYNOTE-024研究作为参考，ORR为45%，PFS为10.3个月。
回到Lung-MAP研究。需要指出的是，Lung-MAP是一项纯学术驱动的研究，这具有重要意义。我们需要的是“真实世界”的对照组，而不是“混乱的”对照组。Lung-MAP S1800A最后得出了阳性的结果，与对照组相比，雷莫芦单抗+帕博利珠单抗组的OS延长了~3个月，提示两者间存在协同效应。并且，在所有组织学类型中都观察到了获益，而不是像既往研究中只在腺癌患者中得到获益。
值得注意的是，雷莫芦单抗+帕博利珠单抗组的毒性较轻，这对患者来说非常重要。这项研究能改变临床实践吗？在我看来，能！但是我并不能确定雷莫芦单抗组合对所有患者有益，我们并没有一个合理的生物标记物。亚组分析提示，抗血管治疗有新的探索方向，我们需要III期临床研究来证实。
再来看COSMIC-021研究。回顾卡博替尼在NSCLC中既往的数据，未选择患者，ORR 10%，PFS 2.4个月；EGFR野生型患者，RR 11%，PFS 4.3个月，OS 9.2个月；存在突变的患者（EGFR，KRAS，ALK，RET基因），RR 20%。
需要注意的是，这项研究的设计并非旨在证明联合治疗（卡博替尼+阿替利珠单抗）的优效性，故这对统计学分析提出了要求。此外，有超过一半的患者既往接受过2线以上治疗，这提示了巨大的、未满足的治疗需求。这里并没有基因分子谱的信息，因为卡博替尼对多靶点均有活性，这对解读有效性会有帮助，这也是这项研究目前未能解答的问题。
最后来看TACTI-002研究，针对了既往未接受过治疗的患者。也提出了3个问题：1、我们如何改善前线治疗方案？2、我们需要探索怎样的标准治疗；3、我们能避免化疗吗？
这项研究中纳入了“unselected”患者，考虑到患者的异质性，研究终点的设计是否合理？来看这项研究的主要假设——帕博利珠单抗“真实的”ORR，23%；实验组ORR，38%。但是，帕博利珠单抗“真实的”ORR，我们很难知道。这里的23%参考于KEYNOTE-001和-042。以001研究为例，既往未接受过治疗的患者以及PD-L1阴性者所占的比例都很低。
基于目前的样本量，联合治疗组（Eftilagimod Alpha+帕博利珠单抗）ORR达到38%。如果是针对PD-L1低表达或阴性的患者，是否有必要继续进行探索？这部分患者目前的标准治疗是化疗。在这项研究中，PD-L1阴性患者的ORR是28%，PFS只有4.2个月。而在KN-189研究中，PD-L1＜1%患者的ORR为32.2%，PFS为6.1个月；在KN-407研究中，PD-L1＜1%患者的ORR为67.4%，PFS 6.3个月。
在TACTI-002研究中，我们的确看到了治疗应答率的进一步提高，是避免化疗的一个探索方向。但这是否足够？研究终点是否合理？是否应该在PD-L1阴性患者中继续？我个人会说“no”。
我们真的找到那个“plus one”吗？
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