解析2021版OFS共识——为患者选择更适合的OFS治疗方式|乳腺癌|戈舍瑞林|手术|放疗|治疗|绝经

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源于机制，立足循证，探讨乳腺癌患者的理想OFS治疗方式。

对于激素受体阳性绝经前早期乳腺癌患者来说，辅助内分泌治疗是降低这类患者复发风险的主要治疗手段。随着近年来新的循证医学数据的出现，已证实卵巢功能抑制（OFS）联合治疗方案能够为绝经前激素受体阳性乳腺癌患者带来获益。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会召集了国内乳腺癌治疗领域的临床专家，在2018版[1]基础上共同商讨制定了《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》[2]，为规范和优化OFS在早期绝经前患者中的临床应用提供了指导意见。与2018版相比，2021版指南新增了推荐绝经前乳腺癌患者使用OFS药物保护卵巢功能，以及鼓励绝经前患者在雌激素充分抑制的前提下参加临床试验的相关内容，并在OFS获益人群和药物去势（GnRHa）最佳疗程等方面做了相应修改，但在OFS方式选择上与以往并无太多更新，显示专家们对于OFS方式的选择仍然保持一致。

OFS通过手术、放疗或药物抑制卵巢产生雌激素

绝经前女性下丘脑分泌促性腺激素释放激素（GnRH），与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），从而作用于卵巢并释放雌激素，而雌激素能促进乳腺肿瘤的生长。OFS是指通过手术、放疗或药物抑制卵巢产生雌激素。卵巢功能抑制药物即GnRH激动剂（GnRHa），常见有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。GnRHa通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌LH和FSH，雌激素的分泌量随之下调，从而达到下调雌激素水平的目的[2]。

GnRHa优势明显，成为OFS的一种重要治疗方式

▌一、OFS常用方式比较

OFS方式主要包括双侧卵巢手术去势、卵巢放疗去势和药物去势。手术去势包括传统手术切除术和腹腔镜手术切除术，为有创性并且不可逆。卵巢切除术虽然可使血清雌二醇浓度迅速降低，但患者也永久性失去卵巢，并且还存在麻醉及手术带来的其他风险。卵巢放疗可以避免手术伤害，且毒性轻微，但是卵巢放疗相关研究显示，20%-30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，且整体诱导雌激素下降的水平显著差于卵巢切除术，可能需要手术或药物再次治疗。不仅如此，卵巢放疗还存在永久性去除卵巢的潜在风险，因而其临床使用受到了限制。去势药物GnRHa能够抑制血清中雌激素水平，其抑制程度与手术去势相似，并且可能保护卵巢，保留生育能力，如果前期选择药物去势，那么患者还有一次选择的机会[2]。

图1.不同OFS方式比较以及药物去势的作用机制

▌二、临床研究充分证实GnRHa是绝经前乳腺癌患者一种理想的OFS方法

不仅如此，也有一系列临床研究证据证实了GnRHa在绝经前乳腺癌患者中的良好疗效与安全性。在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中开展的Intergroup研究[3]显示，戈舍瑞林对乳腺癌治疗的客观有效率（ORR）与手术去势相当（31%vs.27%），且两组的无失败生存期（FFS，6个月vs.4个月）和总生存期（OS，37个月vs.33个月）同样相似。并且该研究中戈舍瑞林组治疗8周后的雌二醇、FSH、LH水平相比基线值显著下降，达到绝经后状态，表明戈舍瑞林对血清中雌激素水平具有显著抑制作用。此外，使用戈舍瑞林患者的安全性和耐受性良好，3级不良反应较为少见。

图2.Intergroup研究结果

2020年基于Cochrane数据库的一篇关于激素受体阳性早期乳腺癌辅助治疗中卵巢功能抑制的综述[4]，纳入15项研究，总共11 538例患者进行分析，结果显示使用药物OFS相较于不进行OFS，显著改善患者的无病生存率（DFS）和OS，而手术去势或放疗去势相较于不进行OFS，患者的DFS和OS则未见显著改善。

图3.基于Cochrane数据库的分析结果

上述内容共同表明GnRHa是绝经前乳腺癌患者一种理想的OFS方法。

▎专家观点：

GnRHa能够迅速降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆。因卵巢功能抑制剂现在均已进入医保，考虑到手术的有创性和不可逆性，以及放疗效果有限，因此建议将药物去势（GnRHa）作为绝经前激素受体阳性早期乳腺癌OFS的首选。

卵巢功能抑制对于围绝经期乳腺癌患者具有重要意义

围绝经期持续2-4年甚至更长，临床围绝经前多为45-50岁，围绝经期乳腺癌发病率和死亡率总体较高，且中国围绝经期比例更多，尤其值得关注，但目前仅有部分研究纳入围绝经期人群。在NCCN指南和St.Gallen共识中推荐根据绝经状态制定治疗决策，而围绝经期女性激素水平波动，即便出现短暂闭经，卵巢功能仍有可能尚未衰竭，不可等同于绝经后状态；另外对于化疗导致的闭经患者在《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》中指出，化疗所致的闭经不能判断其为绝经后状态，ASTRRA研究[5]结果也显示，95.1%的患者在化疗结束2年内恢复卵巢功能，因此围绝经期治疗方案应参考绝经前辅助内分泌治疗，OFS是围绝经期乳腺癌患者内分泌治疗获益的关键。考虑到手术去势部分患者不易接受可能导致心理影响。因此围绝经期可以选择药物去势，在早期及晚期乳腺癌临床研究中均有OFS药物使用的循证依据。

▎专家观点：

接受化疗序贯选择性雌激素受体调节剂（SERM）单药辅助治疗的早期乳腺癌患者，如果2年内判定为“非绝经后患者”，建议在SERM的基础上联合OFS治疗。

小结

OFS在绝经前激素受体阳性早期乳腺癌治疗中的地位已得到国内外指南和共识的认可，随着OFS药物去势的循证医学证据不断完善，共识的更新进一步贴合目前临床治疗现状，更好的指导临床治疗规范，惠及更多的患者。

参考文献：

[1]中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版）

[2]中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）

[3]Taylor CW,Green S,Dalton WS,et al.Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer:an intergroup study.J Clin Oncol.1998 Mar;16(3):994-9.

[4]BUI K T,WILLSON M L,GOEL S,et al.Ovarian suppression for adjuvant treatment of hormone receptor-positive early breast cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev,2020,3:CD013538.

[5]NOH W C,LEE J W,NAM S J,et al.Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy:The ASTRRA study［J］.J Clin Oncol,2018,36(15_suppl):502.

专家简介

徐贵颖主任医师