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Tirzepatide——机制拿捏，实力硬刚，不愧是降糖天花板！
2022年5月13日，美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 （GIP） 和胰高糖素样肽-1 （GLP-1） 受体激动剂Tirzepatide上市，引起全球轰动。在辅助饮食和运动的同时，Tirzepatide每周仅需注射一次，用以改善成人2型糖尿病 （T2DM） 患者的血糖控制。
关于Tirzepatide对T2DM患者的降糖、减重等重磅研究结果相继发布。今年，在美国路易斯安那州新奥尔良市召开的第82届美国糖尿病协会 （ADA） 科学年会上，又有一些与Tirzepatide有关的研究成果新鲜出炉，为了能够更好地理解其现实意义和对未来的指导意义，“医学界”特别邀请到空军军医大学西京医院姬秋和教授带领我们一起了解相关研究成果。
既是新面孔，又是老朋友
——Tirzepatide结合GIP和GLP-1
“Tirzepatide是一种新型降糖药物，这是没有问题的，但从它的作用机制上来说，既是新的，也是我们在临床上比较熟悉的——它是GIP和GLP-1的结合。”姬秋和教授笑着说道。
“GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，是目前所有肠道激素中研究的最充分，应用到临床最多的两种肠道激素”，Tirzepatide就是将这两种肠促胰岛素的作用整合至一个单分子中，成为了一类新型药物[1]。“一个分子，两个通路，在临床上势必会带来很好的效果。”姬秋和教授补充道。
Tirzepatide是GIP和GLP-1受体激动剂，已有的研究表明，它通过激活GLP-1受体和GIP受体达到控制血糖、调节体重的目的[2-4]。GLP-1受体和GIP受体都存在于胰腺β细胞中[5]，GLP-1可以调整胰岛素分泌，控制血糖，同时延迟胃排空，抑制食欲[6-8]；GIP可以双向调控胰岛素分泌[9]，也可以抑制胃酸分泌、延缓胃动力，对于保护胰岛，对调整胰岛素分泌有一定的作用。
多个靶点，共同作用
——改善胰岛β细胞多个方面
已经发表的SURPASS系列研究显示，Tirzepatide降糖能力显著，能够使许多长期患有T2DM的患者血糖控制在正常范围[2]。最近几年，该药的作用机制一直是研究者们关注的要点。在本次的ADA年会上报道了一项Tirzepatide改 善β细胞功能的研究，姬秋和教授对于这项研究也给我们进行了详细地介绍。
这是一项多中心、随机、双盲、平行对照、1期临床试验，探究了Tirzepatide在T2DM患者中的血糖控制原理，认为其关键在于Tirzepatide能同时改善糖尿病病理生理学的核心部分，也就是胰岛β细胞功能、胰岛素敏感性和胰高血糖素分泌。“这个结论很大程度上解释了在3期临床试验中，Tirzepatide显著降低糖化血红蛋白（HbA1c），使T2DM患者能够实现血糖控制正常化的能力。”姬秋和教授强调。
这项试验主要是与安慰剂以及司美格鲁肽对比，通过为期28周的试验，探究皮下注射Tirzepatide对成人T2DM患者胰岛功能和胰岛素敏感性的影响。试验纳入117名年龄在20-74岁之间，T2DM病程至少6个月，并且在进入研究前3个月，正在接受生活方式干预和稳定剂量的二甲双胍治疗，加或不加另一种稳定剂量的口服降糖药的患者，随机分配 （3:3:2） 至每周一次皮下注射Tirzepatide 15 mg、司美格鲁肽1 mg或安慰剂。采用正常血糖和高血糖葡萄糖钳夹 （EGC、HGC） 和混合餐耐量试验 （MMTT） ，研究了15 mg Tirzepatide、安慰剂和1 mg司美格鲁肽对β细胞功能的影响。在基线和治疗的最后一周 （第28周） 进行终点测量。
主要终点是Tirzepatide与安慰剂对比，从基线到治疗第28周的钳夹处置指数 （本研究中采取的胰岛素分泌和敏感性综合指标） 变化的影响，并集中进行了药效学分析，其中包括所有随机分配的参与者，他们至少接受了一剂研究药物并具有可评估的药效学数据。在安全人群中进行了安全性分析，该人群包括接受至少一剂研究药物的所有随机分配的参与者。
次要终点包括Tirzepatide与司美格鲁肽对比，钳夹处置指数从基线到治疗第28周的变化、血糖控制、总胰岛素分泌率、M值 （胰岛素敏感性） 以及空腹和餐后胰高血糖素浓度的影响。
探索性终点包括空腹和餐后胰岛素浓度的变化。
姬秋和教授同样对试验结果进行了讲解：
在高胰岛素-正常血糖钳夹（EGC）和高胰岛素-高血糖钳夹（HGC）期间：Tirzepatide显示高血糖钳夹对第一/第二时相胰岛素分泌反应和处置指数有显著改善。Tirzepatide比司美格鲁肽和安慰剂更能改善胰岛素敏感性（M值）、胰岛素分泌第一/第二时相（ISR）和胰岛β细胞的葡萄糖敏感性（ISR和葡萄糖增量的比率）。
Tirzepatide在高血糖钳夹研究中提高β细胞葡萄糖敏感性：与基线相比，Tirzepatide和司美格鲁肽的β细胞敏感性明显提高；Tirzepatide与司美格鲁肽相比，其β细胞敏感性明显提高。
在混合膳食耐受性试验（MMTT）期间：与司美格鲁肽或安慰剂相比，Tirzepatide的空腹血糖和血糖曲线下面积（AUC）的降幅更大。同时，Tirzepatide组与司美格鲁肽组具有相似的基线胰岛素AUC和增量胰岛素AUC，但相比安慰剂组或司美格鲁肽组，Tirzepatide组的胰岛素AUC和增量胰岛素AUC的降幅更低。Tirzepatide组相较于安慰剂组，不仅显著降低了患者的血糖波动（胰岛素和胰高血糖素水平更低），且对这些指标的影响也大于对照药物。
Tirzepatide改善膳食耐受性试验衍生的β细胞功能测量：Tirzepatide和司美格鲁肽在7.2 mmol/L葡萄糖浓度下，ISR较基线水平明显升高；Tirzepatide在7.2 mmol/L葡萄糖下的ISR增加幅度大于安慰剂组和司美格鲁肽组。
表：三组患者基线数据及试验28周后数据结果对比
a:替西帕肽组vs安慰剂组；b：司美格鲁肽组vs安慰剂组；c：替西帕肽组vs司美格鲁肽组。
姬秋和教授提到：“这些结果有助于解释，在临床试验中，Tirzepatide在血糖控制方面具有显著改善的原因。”
发挥机制优势，期待更多获益
——Tirzepatide未来可期
“由此可以看出，Tirzepatide的降糖作用是通过改善β细胞功能的多个方面来实现的，包括β细胞葡萄糖敏感性和ISR，以及胰岛素敏感性，从而显著降低空腹和餐后血糖。这些效应有助于解释临床试验中Tirzepatide与对照药物相比在血糖控制方面的显著改善。”姬秋和教授指出。
通过这项在ADA年会上报道的机制研究结果，证明了Tirzepatide能够多方面改善β细胞功能，充分说明了该药物的降糖机制和治疗优势，同时也为该药的临床应用提供了一定的理论基础。
姬秋和教授最后提到：“我相信Tirzepatide作为临床新型降糖药物，尤其是双靶点药物，对T2DM的治疗能够带来更好的治疗效果。同时，作为周制剂，可能会有更强的临床依从性，从这一方面来说，对降糖也有帮助。”除此之外，姬秋和教授还谈到：“在临床应用上，多靶点的发现，包括GIP和GLP-1及其下游多个靶点治疗，对于糖尿病改善的同时，是否可能对新诊断的，特别是早期T2DM患者，带来临床缓解或是有一定的获益呢？这是需要我们后续进行更多临床研究的，也是我们应该不断努力的方向。”
专家简介
姬秋和 教授
空军军医大学附属西京医院内分泌代谢科
主任医师、教授、博士研究生导师
中华医学会糖尿病学分会副主任委员
陕西省医学会糖尿病学分会名誉主任委员
全军内分泌代谢疾病专业委员会副主任委员
中国医师学会内分泌代谢医师分会常务委员
《中华糖尿病杂志》《国际内分泌代谢杂志》副总编辑
《中华内分泌代谢杂志》、《中国糖尿病杂志》、《解放军医学杂志》、《药品评价》、Diabetes/Metabolism Research and Reviews等编委
参考文献：
[1]Juan P.Frías,et al.Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes
.August 5,2021.N Engl J Med 2021;385:503-515.DOI:10.1056/NEJMoa2107519
[2]American Diabetes Association.Introduction:standards of medical care in diabetes-2021.Diabetes Care 2021;44:Suppl 1:S1-S2.
[3]Buse JB,Wexler DJ,Tsapas A,et al.2019 update to:Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes,2018:a consensus report by the American Diabetes Association(ADA)and the European Association for the Study of Diabetes(EASD).Diabetologia 2020;63:221-228.
[4]Müller TD,Finan B,Bloom SR,et al.Glucagon-like peptide 1(GLP-1).Mol Metab 2019;30:72-130.
[5]Pelle MC,et al.Role of a Dual Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide(GIP)/Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist(Twincretin)in Glycemic Control:From Pathophysiology to Treatment.Life(Basel).2021 Dec 25;12(1):29.
[6]Samms RJ,Coghlan MP,Sloop KW.How may GIP enhance the therapeutic efficacy of GLP-1 Trends Endocrinol Metab 2020;31:410-421.
[7]Coskun T,Sloop KW,Loghin C,et al.LY3298176,a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus:from discovery to clinical proof of concept.Mol Metab 2018;18:3-14.
[8]Zhang Q,Delessa CT,Augustin R,et al.The glucose-dependent insulinotropic polypeptide(GIP)regulates body weight and food intake via CNS-GIPR signaling.Cell Metab 2021;33(4):833.e5-844.e5.
[9]Christensen M,Vedtofte L,Holst JJ,Vilsb ll T,Knop FK.Glucose-dependent insulinotropic polypeptide:a bifunctional glucose-dependent regulator of glucagon and insulin secretion in humans.Diabetes 2011;60:3103-3109.
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