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仑伐替尼治疗中晚期肝癌效果研究

肝癌是目前在世界上排名前六的恶性肿瘤疾病 , 同时也是死亡率排第三的肿瘤疾病。根据调查数据显示 , 截止 2020 年肝癌新发病例数量达到了90万以上 , 因肝癌死亡的人数达到了83万以上 , 死亡人数趋近新发病人数。因肝癌具有较高的隐匿性 , 加之其发展速度非常快,以及高复发性和高侵蚀性等特征 ,导致绝大部分肝癌患者确诊时已经进入到了中晚期阶段 , 丧失了最佳手术机会。以往针对不可切除的肝癌患者,主要采用索拉非尼实施治疗,但在取得较好临床效果的同时也引发了一系列不良反应 , 致使肿瘤应答率非常低 ,且对乙型肝炎病毒 (HBV) 阳性患者的总生存率也并无显著改变。近年来,随着学界对肝癌发病原因的深入了解, HBV慢性感染与其发生发展密切相关,关于HBV控制的用药方案随之成为了研究热点。仑伐替尼是目前治疗中晚期肝癌的重要药物,其不仅具有较好的治疗效果,同时药物毒性也能够得到更好的控制 , 故不少学者将其作为治疗中晚期肝癌的新希望。

单药治疗中晚期肝癌的临床研究早在2015年就有研究针对中晚期肝癌患者提出了仑伐替尼的治疗方案, 并在研究中通过对其药代动力学、最大耐受剂量、初步疗效以及药效学等观察发现 , 发现患者的肝功能指标 Child-Pugh(CP)评分结果为主要为A、B 两级,同时根据实体瘤反应评估标准(RECIST 1.1)对瘤体进行效果评价 , 发现其疾病控制率达到了65%,客观缓解率达到了15%。而基于CP分级结果对患者的生存情况进行跟踪调查,结果显示,CP-A组患者的平均进展时间为 5.4个月,CP-B 组患者的平均进展时间为3.6个月。该项研究认为仑伐替尼可作为中晚期肝癌患者治疗的重要选择。该项研究成果随后也得到了其他研究成果的证实,有报道选取肝癌患者作为对象,为其提供仑伐替尼治疗,根据其I期的报道结果来看,其结果与上述文献结果无较大差异。随后该项报告针对肝癌患者仑伐替尼的使用剂量进行了明确,即 CP-A患者1次/d,12 mg/次 , CP-B 患者1次/d, 8 mg/次 ,同时为II、III期患者提供了明确的使用剂量 , 初步证实了仑伐替尼在晚期肝癌患者治疗中的显著效果 , 同时也确定了其用药安全性以及对肿瘤活性的抑制效果。2021年有研究者发布了一项关于索拉菲尼、仑伐替尼两种药物的对比实验研究成果 , 发现仑伐替尼用药组患者的平均生存期显著高于索拉菲尼组,且两者的次要疗效终点均有非常显著的差异。尽管仑伐替尼具有更高的客观反应率,但同时也导致了较高的不良反应,研究发现 40% 的患者因仑伐替尼不良反应中断, 9%的患者停止服用药物,37%的患者需要减少用药剂量。Park 等在研究中,主要系统性回顾了病毒状态下晚期肝癌患者,接受仑伐替尼、索拉菲尼治疗的临床效果,结果显示,针对HBV亚组仑伐替尼具有更强的治疗效果。这些研究成果为个体化药物选择提供了客观依据。但考虑到不少针对仑伐替尼的研究报道,除了有肝癌患者之外,还有其他肿瘤疾病患者 ,因此仍然缺乏前瞻性、大数据研究。岳绍林在研究中 , 针对肝动脉化疗栓塞术无效的中晚期肝癌患者实施仑伐替尼干预,观察其临床变化情况,结果发现,患者的疾病控制为20%,而总生存期达到了11.5个月 , 表现出不良反应的患者占66.7%, 其中3级不良反应患者为16.7%。该项研究成果与国外的不良反应比较明显较高,同时生存率也低于国外研究成果,这可能与该研究入选病例较少有关,且主要为肝硬化患者。为此,期待亚洲能够积极开展更多的关于仑伐替尼治疗肝癌的大样本量研究。

伐替尼治疗原发性肝癌的剂量肝癌患者均表现出不同程度的肝脏受损特征,有研究者通过体外实验研究发现 ,服用仑伐替尼之后 ,其主要通过肝脏来实现代谢。有学者通过对仑伐替尼的药代动力学进行观察,结果显示,其针对正常肝组织、轻度、重度和重度肝功能损害的患者,均表现出不同的损害 ,若要更好的避免肝脏损害,可以将服用剂量控制在<24 mg, 针对受损较为严重的肝脏 ,为了给予其保护 ,尽量将服用剂量调整到<14 mg。此外 ,有研究者在对仑伐替尼用药患者观察期间发现, 若在早期用药阶段出现了减量或者停药情况的患者 ,相较于未减量用药或者停药的患者 ,其中位体质量明显表现出非常典型的下降特征 ,故其认为服用仑伐替尼可能会对患者的体质量带来一定的影响 ,并认为服用剂量可以根据体质量情况来确定。有学者在针对肝癌患者I期临床研究中发现 ,若患者经肝功能评价结果显示为CP-A 级 ,其最大耐受剂量为 12 mg。随后其在II期研究中发现 ,若患者的体质量相对较低 ,那么还需要对剂量再次适当减少。聂佳欢等在研究中发现 , 针对肝癌患者 ,以仑伐替尼进行治疗期间 ,必须根据患者的体重进行合理调整 ,即若体重≥60kg, 那么就需要将服用剂量提升到12 mg, 若体重 <60 kg,那么服用剂量建议控制在<8 mg。同时在III期临床研究中发现 , 合理的仑伐替尼用药剂量更利于治疗效果的提升和安全性的保障.

不少研究者在临床研究中发现, 仑伐替尼在I、II、III期均能够取得较为显著的临床效果 , 但同时也会引发不同的不良反应 , 但普遍表现为掌跖红肿综合征、高血压、恶心呕吐、食欲下降等小分子络氨酸酶抑制剂的常见不良反应。但这些不良反应 ,绝大部分都属于一过性或者具有可逆性的反应 ,即通过对症治疗或者适当降低服用剂量 ,即可达到对毒副作用的有效控制。赖军明等研究者通过试验数据整理分析的方式发现 ,肝癌患者在服用仑伐替尼之后 ,其不良反应率可提升到75%,其中腹泻、疲乏的发生率为4%, 高血压发生率为23%, 蛋白尿的发生率为6%, 食欲下降、血小板计数下降发生率为5%, 血胆红素升高发生率为7%等 , 该项研究还指出 , 针对肝癌患者服用仑伐替尼期间 ,若能够提出预防性的干预策略和管理策略 ,可以实现对患者预后效果的提升 ,助力患者生存质量的改善。例如 ：在患者服用仑伐替尼的过程中 ,每日为患者提供3次预防性的皮肤润肤剂涂抹 ,可以实现对掌跖红肿综合征发生率的降低或者控制其严重程度 ,同时还可配合运用含有乳酸铵或者水杨酸的保湿剂涂抹 ,其能够对角化过度的皮肤进行快速去除和软化处理。此外 ,该项报道认为针对 2/3 级的掌跖红肿综合征的情况 ,可以为患者提供利多卡因局部镇痛或者皮质类、松质类固醇的处理等。在服用仑伐替尼的过程中 ,还应当尽量避免服用辛辣、含有咖啡因或者高脂的食物 ,以免对消化道造成刺激 ,从而引发腹泻反应。其认为可以鼓励患者改变饮食习惯 ,摄入具有丰富益生菌和纤维的食物 ,并建立起排便日记 , 适当增加液体摄入量等措施 ,来帮助患者有效避免腹泻反应的出现。还有研究者认为, 仑伐替尼用药期间可能引发破坏性甲状腺炎 ,对其进行药物减量和停药处理后症状得到了缓解。此外 , 还有研究者表示 ,仑伐替尼用药会引发穿透性皮肤疾病 ,在为其提供皮质类固醇激素干预之后 ,患者的症状得到了快速缓解 ,但在此后的 2 年时间内仍然有残留。魏华波等在报道中发现 ,仑伐替尼用药患者中出现了1例小肠穿孔现象 , 对其进行了小肠切除术处理后 , 患者逐渐痊愈。尽管上述不良反应情况较为罕见 , 但在仑伐替尼用药期间仍然需要引起高度重视。现阶段 ,仑伐替尼是临床治疗中晚期肝癌的低风险口服药物 ,同时 2021 年 Hepatology 首次揭示了仑伐替尼对肿瘤免疫微环境的调节机制, 并实验证实了FGFR4 高表达和调节性T细胞 (Treg) 对仑伐替尼联合 PD-(L)1 方案的预测价值 ,明确了仑伐替尼对肿瘤的抑制效果。

综上所述 , 仑伐替尼尽管并未展现出较为突出的抗肿瘤增殖功能 ,但其能够促使肿瘤体积缩小和微血管密度下降 ,从而达到抗肿瘤效用。但不可否认的是 ,仑伐替尼临治疗中存在着大量非治愈性患者 ,故后续还应当提出更为全面的治疗方案。更多仑伐替尼相关资讯请关注寻药帮。