美国南北战争期间，密西西比州保障着南方联军的军事供给，是南方联邦的大后方。南部诸州利用密西西比河大量运输部队和军需品，是南军的重要补给钱。维克斯堡就坐落在密西西比河边，它刚好卡着密西西比河的脖子，是重要的水陆交通枢纽和重要的军事重地。

维克斯堡地势险要，位于亚祖河与密西西比河交汇处的山崖上，高出水面70多米，河流在此急速转弯，最后流向墨西哥湾。而它的背面则是崎岖的山地，遍布茂密的藤蔓和沼泽，只有几条小路穿过丛林通向维克斯堡。南方军队还在维克斯堡建设坚固的防御工事，居高临下地控制着整个河面。

1863年春，8万北军在格兰特将军的率领下，沿河而下直奔维克斯堡。整个水面都被城堡上的火力所覆盖，北方船只很难平安通过这里，想要占领维克斯堡更是难上加难。因为之前，格兰特已经进攻过维克斯堡，但都被南军击退。这次他打算从下游渡河，然后再绕到维克斯堡的后面进攻。

格兰特带领军队到距离维克斯堡下游10千米，让士兵拿起撬把。挖一条绕过河流急弯的运河，通过运河绕到下游，让船只避开南军的大炮，但北军费了牛鼻子劲挖好的运河，却根本不能用。

于是格兰特制定了一个大胆的作战计划，他将主力部队隐蔽在距离维克斯堡30千米的地方，然后让海军在晚上偷渡维克斯堡。16日夜，北军船只关闭了发动机在黑夜向下航行，悄无声息地企图绕过维克斯堡，但还是被守军发现了，维克斯堡的大炮开始射击，虽然有夜幕的掩护，但许多船只还是被打中了，好的是只有一艘船被击沉，所有受损的船只都有惊无险的到了维克斯堡下游。

南军佩贝尔顿将军想乘北军立足未稳将他们赶到河去，派出近万人精兵出其不意地，向才登陆的北军发起了进攻，当时北军刚刚登陆，即无堑壕防护，也没有火炮掩护，只能仓促应战。战斗一直持续了12个小时，南军占据了有利位置，北军则不得不退守河边，形势对北军非常不利。

背水一战的北军士兵拼死抵抗，勇猛异常，一时难以攻克。约翰斯顿亲自带队冲锋，但却身负重伤，南军失去指挥，一时组织不起有效的进攻。夜幕降临，天下大雨，北军炮艇抵达战场，大量的炮弹打在了南军阵地，在此情况下，南军只好被迫撤回维克斯堡，北军取得了首场胜利。

渡河后的北军先攻占了附近的一个重要铁路枢纽站，切断维克斯堡与外界的联系，随后又占领了南军的补给基地杰克逊城。

最后，8万北军包围维克斯堡。5月中旬，北军开始攻堡，但都被据堡反击的南军击退。5月下旬，北军补充弹药后再次进攻，双方士兵都打得有来有回十分顽强，北军一度突破了南军数处防线，占领城郊的一个阵地，但被南军士兵用刺刀重新夺回，北军最终被南军击退。

维克斯堡城的防御工事太坚固了，北军数次进攻都没有成功，于是格兰特改变战术，对维克斯堡进行围城，耗尽城里的粮食和武器后，再迫使守军投降。在北军的团团围困下，南方的救援部队只能眼看着维克斯堡城而无能为力。

很快城中就弹尽粮绝了，人们甚至以蛇鼠充饥。佩贝尔顿于是向格兰特请求投降谈判，如果不答应，那就鱼死网破。

格兰特同意了佩贝尔顿的条件，7月4日，佩贝尔顿投降，3万军队撤出维克斯堡城，从此北军在密西西比河上畅通无阻。维克斯堡战役的胜利，北军从此控制了密西西比河，并开始封锁南方内河，格兰特的目标实现，南军被拦腰斩断，首尾不能相顾。

北军占领维克斯堡后，形势对北方越来越有利，维克斯堡战役是美国南北战争中最具战略意义的一仗。