流动化微反应合成索格列净总时间降低43h 安全性与生产效率大大提高|化学|微反应|索格|衍生物|试剂

索格列净(sotagliflozin，1)，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R) -2-[4- 氯-3-(4- 乙氧基苄基) 苯基] -6- 甲硫基-2H- 四氢吡喃-3,4,5- 三醇，是Lexicon 公司研发的钠- 葡萄糖协同转运蛋白(sodium-dependent glucose transporter，SGLT)1/2双重抑制剂，可抑制SGLT-2 降低肾脏中的血糖再吸收，也可抑制肠道中的SGLT-1 延迟饮食中的糖吸收。

2019 年4 月获欧盟批准上市，商品名为Zynquista®，临床作为胰岛素辅助药物，用于体质量指数(BMI) ≥ 27 kg/m2 且接受最佳胰岛素疗法仍无法达到足够血糖控制的1 型糖尿病成人患者。1 用于2 型糖尿病的适应证也在开展Ⅲ期临床研究，有望成为同时治疗1、2 型糖尿病的口服药。

索格列净主流合成路线问题较多，沈阳药科大学药物化学专业教授、博士研究生导师孙铁民应用流动化学微反应对其进行了工艺改进，详情点击文末视频了解。

图：sotagliflozin化学结构式

线路一

以木糖为起始原料进行系列反应，放大生产对反应设备和操作要求较高，工艺成本较高，另外反应产生副产物二甲硫醚,需要复杂的废气处理步骤;路线中4-溴-1-氯- 2-（4-乙氧基苄基）苯在丁基锂作用下形成锂试剂与L-木糖衍生的醛加成反应虽然较容易进行，但是反应也需要-70℃低温下进行,实验条件要求苛刻，反应选择性较差，反应收率较低。

线路二

以葡萄糖为起始原料进行系列反应，经丙酮保护羟基及选择性水解，用高碘酸钠裂解邻二醇得到相应的醛，接着在甲醇中用溴水氧化，最后在正丁基锂催化下与吗咻反应。也存在操作复杂，试剂危害较大，不适于大规模生产的问题。

线路三

将L-木糖衍生物制成的Weinreb酰胺与锂试剂进行反应，得到的中间体羰基用硼氢化钠进行还原,这样虽然通过手性诱导还原提高了反应的选择性及收率，但是Weinreb酰胺底物裸露的羟基会消耗额外的锂试剂,这步缩合反应同样需要使用过量的4-碘-1-氯-2-（4-乙氧基苄基）苯和正丁基锂, 同时该步反应中L-木糖衍生物的羟基未被保护，造成缩合反应产物水溶性较好，不易分离。整体合成工艺放大成本较高,效率较低。

流动化学微反应改进工艺路线

沈阳药科大学药物化学专业教授、博士研究生导师孙铁民应用流动化学微反应进行了工艺改进，对温度、保留时间、浓度分别进行了研究，最终的工艺路线发现收率和纯度进一步提高，反应时间由56h缩短至13h。

1、优化5步反应，总收率提升1%，总时间降低43h；

2、保护基的使用提高安全性和生产效率；

3、维持手性纯度（dr：98:2）。

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