撰文 | 我的闺蜜老红帽

细胞衰老指的是在持续DNA损伤等多种细胞压力作用下细胞周期永久停滞的现象，同时，细胞衰老也被定义为肿瘤抑制机制【1】。虽然衰老细胞不再增殖，但可以分泌一系列小分子蛋白质，比如炎性因子，趋化因子以及蛋白酶等，这一现象也被称之为衰老相关分泌现象（senescence-associated secretory phenotype，简称SASP）【2-4】。诱导SASP的转录和翻译机制已有所报道，cGAS-STING信号通路是其中至关重要的一环【5,6】。当然，衰老细胞中诸多SASP之间的相互作用以及分泌机制仍旧不甚清楚。

非酒精脂肪肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，简称NAFLD）和肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，简称NASH）是肝细胞癌变的高危因素【7】。作者曾通过NASH相关的小鼠肝癌模型和肥胖相关肝癌模型发现，肝脏肿瘤中的肝星状细胞表达一系列SASP，而IL-1β通常在这些细胞因子的上游，而其下游与肝细胞癌变相关的细胞因子仍不清楚。

IL-33是IL-1细胞因子家族的重要成员，在上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞等多种细胞中均有表达，并且，在肝星形细胞中高表达；而多种免疫细胞均表达其受体。但是，IL-33在肝细胞癌变中的作用仍不得而知。

2022年6月24日，来自日本大阪公立大学的Naoko Ohtani研究组在Science Immunology上发表题为Gasdermin D–mediated release of IL-33 from senescent hepatic stellate cells promotes obesity-associated hepatocellular carcinoma的文章，发现IL-33分泌可以促使肥胖相关肝细胞癌变。

首先，作者研究在肿瘤微环境中，衰老肝星形细胞中IL-1b下游的SASP。作者通过基因芯片技术确定，在DMBA诱导、高脂食物喂养对小鼠模型中，与正常组织相比，肿瘤组织中IL-33上调水平最高。

接下来，作者研究衰老肝星形细胞中IL-33活化的分子机制。IL-33需要通过丝氨酸蛋白酶切割来活化。作者通过生物芯片分析确定，介导这一过程的是弹性蛋白酶CELA1。作者还发现caspase-11切割GSDMD的N端，可以在细胞膜上形成孔结构，从而使得IL-33可以持续流到胞外。

再下来，作者研究分泌出胞外的IL-33的靶标细胞。作者首先寻找表达IL-33受体ST2的细胞。作者发现，在高脂食物喂养的小鼠肝脏中，ST2+Treg和总Treg水平均显著上升。将IL-33注射至小鼠体内，小鼠肝脏中ST2+Treg水平明显上升。在肥胖相关的肝肿瘤微环境中，ST2+Treg可以通过诱导CD8+T细胞耗竭来影响癌变进程。

最后，作者研究上述现象在人类中是否也存在。作者培养人类肝星形细胞，DCA诱导的细胞衰老导致p16和p21上调，而接下来IL-1b处理可以显著诱导SASP因子IL-33和IL-6的表达分泌。在人类非病毒性肝癌微环境中，衰老肝星形细胞IL-33仍通过GSDMD分泌出胞外，并且，这一过程可以促进人类肥胖相关的肝细胞癌变。因此，GSDMD的N端孔结构抑制剂，可以预料具有一定的临床应用前景。

综上所述，作者通过小鼠肥胖诱导的肝脏肿瘤模型，发现SASP的分泌机制，也就是在衰老肝星形细胞中，IL-1β以及IL-1β家族的IL-33可以通过GSDMD介导的孔结构分泌出胞外。作者还发现在肿瘤微环境中，衰老肝星形细胞中IL-33表达水平显著升高。另外，caspase-11可以切割GSDMD为其活化状态，从而介导孔结构的形成。在细胞水平上，肝星形细胞分泌的IL-33可以通过活化ST2+Treg来促使肝脏细胞癌变。最后，作者通过人类样本，进一步确定了上述现象和机制。作者的工作展示了在肿瘤微环境中，衰老的肝星形细胞分泌SASP的具体分子机制，并且为肥胖诱导的肝细胞癌变干预提供了可行临床靶点。

www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abl7209

制版人：十一

参考文献

1. V. Gorgoulis, P. D. Adams, A. Alimonti, D. C. Bennett, O. Bischof, C. Bishop, J. Campisi, M. Collado, K. Evangelou, G. Ferbeyre, J. Gil, E. Hara, V. Krizhanovsky, D. Jurk, A. B. Maier, M. Narita, L. Niedernhofer, J. F. Passos, P. D. Robbins, C. A. Schmitt, J. Sedivy, K. Vougas, T. von Zglinicki, D. Zhou, M. Serrano, M. Demaria, Cellular senescence: Defining a path forward.Cell179, 813–827 (2019).

2. D. V. Faget, Q. Ren, S. A. Stewart, Unmasking senescence: Context-dependent effects of SASP in cancer.Nat. Rev. Cancer19, 439–453 (2019).

3. J. P. Coppe, C. K. Patil, F. Rodier, Y. Sun, D. P. Munoz, J. Goldstein, P. S. Nelson, P. Y. Desprez, J. Campisi, Senescence-associated secretory phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor.PLOS Biol.6, 2853–2868 (2008).

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6. T. Li, Z. J. Chen, The cGAS-cGAMP-STING pathway connects DNA damage to inflammation, senescence, and cancer.J. Exp. Med.215, 1287–1299 (2018).

7. Q. M. Anstee, H. L. Reeves, E. Kotsiliti, O. Govaere, M. Heikenwalder, From NASH to HCC: Current concepts and future challenges.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 16, 411–428(2019).

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