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该病例为EGFR 21外显子L858R（21L858R）突变的右肺腺鳞癌伴多发淋巴瘤转移（T1CN3M0 ⅢB期）患者，使用奥希替尼治疗1年多后出现脑转移（左额叶占位），故行左额叶肿物切除术。术后患者基因检测显示EGFR 21L858R突变和MET扩增，根据会诊意见，患者术后继续使用奥希替尼，但脑转移再次复发。之后患者改用射波刀治疗以及奥希替尼+赛沃替尼双靶联合治疗，2个月后复查发现脑转移灶消失，并且右上肺肿物和右下颈肿物均缩小。

目前患者已获得约1年的无进展生存期（PFS），仍在持续获益中。该病例由天津医科大学肿瘤医院李鹏教授提供，并邀请天津市肿瘤医院刘东颖教授进行点评。

病例简介

病例提供专家

李鹏教授：EGFR-TKI耐药伴MET扩增的肺癌脑转移患者，赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗带来持久获益

MET扩增是EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性NSCLC的常见获得性耐药机制之一，其中一/二代EGFR-TKI耐药后发生率为5%-21%[1,2]，三代EGFR-TKI耐药后发生率为15%-30%[3,4]。既往研究显示，对于EGFR-TKI耐药伴MET扩增的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，EGFR-TKI单药的治疗效果不佳，而EGFR-TKI联合MET-TKI的双通路抑制模式可以显著改善治疗效果。

该病例最初诊断为EGFR 21L858R突变的右肺腺鳞癌伴多发淋巴瘤转移（T1CN3M0 ⅢB期），在接受EGFR-TKI治疗的过程中发生脑转移。2021年5月，患者行脑转移灶切除术，虽然基因检测显示MET扩增，但由于当时国内MET-TKI尚不可及，因此根据会诊意见，其继续接受EGFR-TKI单药治疗，但效果并不理想，2021年7月复查发现脑转移复发。

此时高选择性MET-TKI赛沃替尼已经在国内获批上市，因此给予患者射波刀治疗以及奥希替尼80mg qd+赛沃替尼600mg qd双靶治疗，2个月后头部MRI复查发现脑转移灶完全消失，并且之后未再复发。同时，右上肺肿物和右下颈肿物均缩小。虽然该患者在治疗期间出现了胃肠道反应，但将赛沃替尼剂量降至400mg qd后，患者未发生明显不适，且KPS评分维持≥90分，生活质量较高。目前患者已获得约1年的PFS，仍在持续获益中。

该患者的治疗过程再次印证了赛沃替尼+奥希替尼双靶治疗对于EGFR耐药伴MET扩增的NSCLC患者的出色疗效，以及赛沃替尼超强的入脑效果，为临床上此类患者的治疗带来了较好的选择。

专家点评

刘东颖教授：肺癌精准靶向治疗和放疗携手“破敌”，使脑转移灶完全消失

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗已经取得了长足进展，但驱动基因阳性的患者仍面临着较高的中枢神经系统（CNS）转移风险。研究显示，10%~20%的NSCLC在诊断时存在CNS转移，而在NSCLC患者的疾病全过程中，25%~50%的患者会发生CNS转移[5]。对于EGFR突变阳性的NSCLC患者，CNS转移的2年累计发生率高达38%[5]。因此入脑效果是考量靶向治疗药物疗效的重要因素。

由于赛沃替尼不是P-糖蛋白底物，理论上不易被血脑屏障外排泵排出，能够维持脑内的药物浓度，这为赛沃替尼用于临床脑转移患者奠定了理论基础。同时，临床研究[6,7]也发现，赛沃替尼具有足够的脑穿透能力，不论肺癌患者是否存在脑转移，赛沃替尼均展示出了良好的肿瘤缓解和疾病控制，且生存获益显著。

而且，多项研究已经证实了赛沃替尼联合EGFR-TKI双靶治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增的初步疗效。TATTON研究[7]显示，对于一/二代EGFR-TKI耐药后患者，无论有无T790M突变，赛沃替尼+奥希替尼治疗的客观缓解率（ORR）为64%~67%，中位PFS为10个月左右；而对于接受多线治疗的奥希替尼耐药伴MET扩增人群，赛沃替尼+奥希替尼治疗仍可带来30%的ORR以及5.4个月的中位PFS。

该病例在接受EGFR-TKI治疗的过程中发生脑转移，并在切除术后再次复发，且基因检测显示MET扩增耐药突变。在接受射波刀精准放射治疗以及奥希替尼80mg qd+赛沃替尼600mg qd精准双靶治疗后，脑转移灶完全消失，并且之后未再复发。之前已经有研究显示靶向治疗和放疗联合使用可以起到“协同增效”的作用，未来希望进一步探索两者联合使用的最佳模式与时机，使更多肺癌患者能够从中获益。

目前该患者仍在接受奥希替尼80mg qd+赛沃替尼400mg qd双靶治疗，至今已获得约1年的PFS，且体能状态较好，可见EGFR/MET双靶治疗对于EGFR-TKI耐药伴MET扩增NSCLC患者的持久生存获益。

病例点评专家简介

刘东颖 教授

天津医科大学肿瘤医院，肺内科、疼痛科

主任医师，博士，硕导

中国抗癌协会·老年肿瘤专委会秘书长

中国医促会·肿瘤姑息治疗与人文关怀分会常委

CSCO ·中西医结合专家委员委员

中国抗癌协会·中西医结合肿瘤营养专家委员会委员

中国抗癌协会·肿瘤传统医学专业委员会委员

中国老年医学学会·舒缓医学分会委员

中国抗癌协会·癌症康复与姑息治疗专业委员会委员

中国抗癌协会·肿瘤心理专业委员会青委

天津市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主委

天津市抗癌协会营养与支持治疗专委会候任主委

天津市抗癌协会肿瘤传统医学专委会副主委

天津市中医药学会养生康复专业委员会副主委

天津市抗癌协会中西医结合肿瘤治疗专业委员会秘书长

天津市中西医结合学会肿瘤专业委员会委员

天津市医师协会疼痛科医师分会委员

病例提供专家简介

李鹏 教授

医学博士，副主任医师

天津医科大学肿瘤医院脑系肿瘤科

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员

天津市抗癌协会神经肿瘤专业青年委员会主任委员

天津市医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员第一届专业委员会委员

天津市医疗健康学会第一届显微及微创外科专业委员会常务委员

参考文献

[1].Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.

[2].Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.

[3].Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.

[4].Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018;118:105-110.

[5].Thomas N J, Myall N J, Sun F, et al. Brain Metastases in EGFR-and ALK-Positive NSCLC: Outcomes of Central Nervous System-Penetrant Tyrosine Kinase Inhibitors Alone Versus in Combination With Radiation[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2022, 17(1): 116-129.

[6].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.

[7].Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.

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