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头孢菌素，你真的用对了吗？

头孢菌素属于β内酰胺类抗菌药物，是临床最常用的抗菌药物之一。然而，部分患者因“过敏”被限制使用头孢，甚至需要改用其他广谱抗菌药物。这种情况不仅有诱发细菌耐药的风险，还增加了患者的医疗负担。

值得注意的是，患者“头孢过敏”的标签主要来源于头孢皮肤试验（皮试），但头孢的皮试尚未标准化；临床缺乏标准的皮试制剂、人为解读皮试结果有差异、皮试有“假阳性”的情况。因此，临床极有可能质疑头孢皮试的灵敏度和实际价值。此外，青霉素和头孢菌素有无交叉过敏？青霉素过敏者是否还能选择头孢……

针对上述有关头孢用药疑惑点，请看下文分析~

问题一、头孢皮试有无必要？

对头孢过敏的研究不及青霉素透彻，因头孢致敏的抗原决定簇及在人体的代谢产物尚未明确，缺乏皮试的标准操作流程。此外，临床上不乏头孢皮试假阳性的报道，况且国外几乎不推荐头孢皮试。上述情况导致国内质疑头孢皮试的必要性。

为规范国内头孢类药物的合理使用，国家卫健委发布了β内酰胺抗菌药物的皮试指导原则。该文件涵盖了头孢皮试、青霉素及头孢过敏等相关内容；一起来看！

图1 国家卫健委文件

尽管头孢可导致多种过敏反应，但其引发的I型过敏反应[由免疫球蛋白E（IgE）介导]较常见。头孢皮试对排除用药者发生I型过敏反应有帮助，但无法预测II、III、IV型过敏反应的发生。

表1 过敏反应的分型及特点[1]

由于头孢皮试有假阳性的可能，且皮试阴性并不能完全排除头孢过敏。关于头孢皮试的争议，国家卫健委要求如下：

不推荐常规予以头孢皮试，除下列两种情况外：①既往有明确的青霉素或头孢菌素Ⅰ型（速发型）过敏史的患者，且必须选择头孢进行治疗时；②药品说明书规定需要皮试的。

此外，文件指出安全使用头孢类药物应做到：

  • 详细询问和甄别过敏史；

  • 密切观察患者用药反应；

  • 配备过敏反应抢救药品和设备；

  • 医务人员熟悉严重过敏反应救治措施。

➤ 讨论：国外不推荐头孢皮试的原因？

阳性预测值低

Yoon团队召集1421名受试者[2]，入选者需接受4种头孢皮试，测试药物分别从1-4代头孢中各取1种。记录受试者的皮试结果，每位受试者均静脉使用1种头孢菌素，观察其临床症状。该试验表明，有74例入试者存在1种以上的头孢皮试阳性。然而，皮试阳性者静脉使用头孢时无过敏；头孢皮试阴性者中有4位静脉用药后出现皮疹。最后得出结论，头孢皮试的敏感性为0%，阳性预测值为0%，特异性为97.5%，阴性预测值为99.7%。

Kwon团队[3]纳入13153例人群进行头孢皮试，有184例皮试阳性（皮试阳性率为1.45%）；皮试阴性者中有8例在使用头孢后出现I型过敏反应。进一步分析发现，13153例受试者中有40例既往对β内酰胺过敏，40例测试者中有6名的头孢皮试阳性；无β内酰胺过敏的13113例受试者中有178例的头孢皮试为阳性。

敏感性难以确定，试验结果差异大

某研究纳入自诉头孢过敏者476人，予以受试者头孢皮试，发现头孢皮试敏感性约51.9%[4]。另有一项召集236例受试者的研究表明头孢菌素过敏者164例，人群中头孢敏感率为69.5%，明显高于其他研究报告，不同研究之间的差异较大[5]。

问题二、青霉素过敏者能否选择头孢菌素？

青霉素和头孢菌素均含有β内酰胺环，两者分别连接5元噻唑环、6元噻嗪环（详见图2）。通常来说，头孢菌素的母环是7-氨基头孢烷酸（7-ACA），其7位和3位碳原子处分别连接R1侧链、R2侧链。

头孢菌素R1、R2侧链与患者出现过敏反应有关联，且R1侧链与过敏的关联性更高。另外，头孢菌素的R1侧链是与青霉素存在交叉过敏风险的原因之一。

图2 青霉素与头孢菌素的化学结构[6]

➤关于青霉素与头孢的交叉过敏—聚焦R1侧链

青霉素与第一代、二代头孢交叉过敏率分别约10%、2%，而第三、四代头孢与青霉素交叉过敏率低于1%。因此，若青霉素过敏者需使用头孢抗感染，选择第三、四代头孢的安全性高于一、二代。

现结合一则实例讨论青霉素与头孢的交叉过敏及用药安全性。

Stone CA团队[7]将自诉有头孢或青霉素过敏史的人群纳入研究，共有头孢过敏（CAL）者328例、452例青霉素过敏（PAL）者。所有受试者接受氨苄西林、头孢唑林、头孢曲松等皮试。试验表明，328例CAL群体中有29例（8.8%）表现为对1种以上的头孢皮试阳性，但其中有20例可耐受具有不同R1侧链的头孢菌素；也有受试者对R1侧链相似的头孢菌素出现交叉过敏。328例CAL患者中有11例对头孢氨苄皮试阳性，且有16例对氨苄西林皮试阳性。452例的PAL人群对头孢唑林、头孢曲松皮试均为阴性。该试验证实头孢菌素的交叉过敏主要源于R1侧链的相似性。

国家卫健委文件中列举了交叉过敏的常见情况，见表2。

表2 交叉过敏[1]

问题三、用药风险：头孢与酒精导致的双硫仑样反应

民间流传“头孢配酒，说走就走”，其原理是什么？

正常情况下，酒精（乙醇）在人体内逐步被代谢为乙醛、乙酸。1951年，双硫仑被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于戒酒治疗。若使用双硫仑者有饮酒，而双硫仑通过不可逆抑制乙醛脱氢酶，使人体内乙醛蓄积、导致组胺样反应，表现为面红、恶心、头痛等症状；从而迫使酗酒者强制戒酒。

部分头孢类药物含有甲基硫四唑（MTT）基团，MTT的化学结构类似双硫仑，若饮酒者使用具有MTT基团的头孢，则可导致双硫仑样反应；严重者可出现休克、危及生命。所以，“头孢配酒，说走就走”的说法，具有科学依据。

与酒精联用时可出现双硫仑样反应的头孢菌素[8-9]：

  • 具有MTT基团的头孢菌素：头孢替坦、头孢哌酮、头孢孟多、头孢美唑、头孢尼西、头孢甲肟、头孢替安

  • 头孢曲松[其具有甲基硫代二氧杂三嗪（MTDT）基团]

总之，有多个头孢类药物可与酒精出现双硫仑样反应。因此，用药期间进行戒酒宣教尤其重要。

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参考文献：

[1]Terico AT, Gallagher JC. Beta-lactam hypersensitivity and cross-reactivity. J Pharm Pract. 2014 Dec;27(6):530-44.

[2]Yoon SY, Park SY, Kim S, Lee T, Lee YS, Kwon HS, Cho YS, Moon HB, Kim TB. Validation of the cephalosporin intradermal skin test for predicting immediate hypersensitivity: a prospective study with drug challenge. Allergy. 2013 Jul;68(7):938-44.

[3]Kwon JW, Kim YJ, Yang MS, Song WJ, Kim SH, Cho SH, et al. Results of intradermal skin testing with cefazolin according to a history of hypersensitivity to antibiotics. J Korean Med Sci 2019;34(50):e319.

[4]Touati N, Cardoso B, Delpuech M, Bazire R, El Kara N, Ouali D, Demoly P, Chiriac AM. Cephalosporin Hypersensitivity: Descriptive Analysis, Cross-Reactivity, and Risk Factors. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 May;9(5):1994-2000.e5.

[5]Romano A, Valluzzi RL, Caruso C, Zaffiro A, Quaratino D, Gaeta F. Evaluating Immediate Reactions to Cephalosporins: Time Is of the Essence. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Apr;9(4):1648-1657.e1.

[6]孟娟.头孢菌素给药前有必要常规皮试吗?[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2020,14(04):403-404.

[7]Stone CA Jr, Trubiano JA, Phillips EJ. Testing Strategies and Predictors for Evaluating Immediate and Delayed Reactions to Cephalosporins. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Jan;9(1):435-444.e13.

[8]Mergenhagen KA, Wattengel BA, Skelly MK, Clark CM, Russo TA. Fact versus Fiction: a Review of the Evidence behind Alcohol and Antibiotic Interactions. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Feb 21;64(3):e02167-19.

[9]Ren S, Cao Y, Zhang X, Jiao S, Qian S, Liu P. Cephalosporin induced disulfiram-like reaction: a retrospective review of 78 cases. Int Surg. 2014 Mar-Apr;99(2):142-6.

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：杨欣

审核专家：孙丹雄

责任编辑：彭建萍 戴戴

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