全“例”以赴，愈焕新生｜阿伐替尼破局而生，为KIT外显子9合并PDGFRA外显子18突变晚期胃GIST患者带来新转机|pdgfra|替尼|肿瘤|舒尼|阿伐

众所周知，原发耐药突变尤其是PDGFRA外显子18突变的胃肠间质瘤（GIST）对传统靶向药物都不太敏感，阿伐替尼的问世解决了这部分患者的治疗困局。那么，当临床中遇到罕见KIT/PDGFRA双突变GIST患者时又该何去何从呢？本期“GIST精准诊疗新视角专栏”有幸邀请到中国科学技术大学第一附属医院（安徽省立医院）姚艺玮教授为大家分享一例阿伐替尼治疗KIT外显子9合并PDGFRA外显子18罕见缺失突变晚期胃GIST并为患者带来新转机的循证医学实践经典病例，并邀请中国科学技术大学第一附属医院（安徽省立医院）季楚舒教授进行点评。

病例介绍

病史：

患者女，70岁。2016.8因消化道出血就诊于外院，胃镜检查发现大弯侧可见粘膜下肿瘤，表面可见溃疡。胃镜病理显示梭形细胞肿瘤，符合间质瘤。2016.8.23于外院行腹腔镜辅助胃部分切除，术后病理结果提示（胃底体交界处）粘膜下梭形细胞肿瘤，细胞无明显异形，核分裂象<2个/50HPF。免疫组化结果为CD117(+)，CD34(+)，DOG-1(+)，ki-67(+) 约15%。

临床诊断：

初步诊断为胃间质瘤，pT2N0M0，低危，预后分组2组

治疗经过：

图1 患者整体治疗经过

图2 基因检测结果

图3 阿伐替尼治疗后患者病灶得到显著缓解

病例分析：

该患者因消化道出血于外院就诊，胃镜病理提示间质瘤，遂进行腹腔镜辅助胃部分切除手术，并确诊为胃间质瘤。根据患者预后分组，判断复发风险较低，1.6-1.9%左右，结合NCCN和CSCO指南建议观察为主。可惜患者在2018.2复查时发现肝转移病灶，无进展生存（PFS）约18个月。之后给予400mg/qd伊马替尼一线治疗，但因出现颜面部及全身水肿并伴发双侧胸腔积液等不良反应，先将伊马替尼减量，复查胸腔积液较前改善，随后于2018.5开始采取伊马替尼200mg/300mg间隔服用。之后病情较稳定，但2020.3肝脏病灶再次进展，明显较前增大。对于局部转移病灶，建议二线药物治疗，若病灶缩小后续手术治疗可能更便捷，对患者创伤更小；但因患者个人态度积极想要手术治疗，且考虑患者有腹腔积液，所以建议先停药，停药一个月后发现腹腔积液较前好转，肝脏病灶稳定，于是进行肝脏部分切除。

术后患者又进行了二线舒尼替尼治疗，不过在服药9个月后再次发现肝脏多发转移病灶。2021.2换用瑞戈非尼三线治疗，患者耐受性较差，收缩压高至180mmHg，并伴有消化道反应。而且，用药三个月后复查CT提示肝脏肿瘤未缩小反而变大，提示瑞戈非尼三线治疗失败。此时对患者2020.3伊马替尼治疗进展后肝部分切除时的病灶进行了基因检测，结果发现KIT外显子9和PDGFRA外显子18罕见缺失突变。恰逢阿伐替尼上市，于是给予阿伐替尼治疗。考虑到患者服药不良反应较多，因此首先尝试低剂量150mg，观察患者应用2周耐受性不错的情况下改为300mg/隔日。应用2个月后，患者肝脏病灶明显缩小，接近CR。2021.10复查发现病灶持续稳定，维持大PR（部分缓解）状态。患者既往存在认知障碍，服用阿伐替尼后认知障碍稍有加重，但总体耐受性较好。目前患者继续应用阿伐替尼治疗。

病例提供者：姚艺玮教授

专家简介

姚艺玮教授

中科大附属第一医院肿瘤化疗科副主任医师

安徽省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员

安徽省抗癌协会食管癌专业委员会委员

安徽省医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员

安徽省中西医结合学会肿瘤学分会青年委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会青年委员

病例点评

季楚舒教授

中国科学技术大学附属第一医院

基因检测，实现精准治疗的先行武器

GIST 是一种主要由KIT或PDGFRA基因突变驱动的间叶源性肿瘤，因此，基因检测对于疾病诊断、预后判断以及治疗方案的选择都非常重要。本例患者最初诊断为低危、预后分组2组，当时未行基因检测，结合NCCN和CSCO指南建议观察为主。然而，肿瘤不到一年半就出现复发，这有可能与患者原发基因突变位点和类型不好有关。我们知道，KIT外显子9基因突变或KIT外显子11基因缺失通常与肿瘤频繁复发和不良预后相关。如能尽早获知患者基因突变信息，有助于我们对肿瘤的复发风险有更全面的认知。另外，该患者在伊马替尼一线治疗前也没有进行基因检测，可能源于当时主要是以治疗线数为主的治疗模式。如今，阿伐替尼已在中国上市，开启了基因分型治疗新模式，CSCO指南也将拟行靶向治疗前的基因检测作为I级推荐，所以建议酪氨酸酶抑制剂（TKI）治疗前一定要做基因检测，以指导用药选择。就本例患者而言，尽管早期知晓PDGFRA外显子18罕见缺失突变，当时也没有阿伐替尼可用，但如果提前知道患者是KIT外显子9突变GIST，则伊马替尼剂量增加至600～800 mg/d，疗效或许会更好。因此，基因检测应尽量提前，早期做，若没有条件做组织检测，也应借助液态活检的手段进行基因检测。

打破僵局，阿伐替尼为患者带来新转机

该患者在经历瑞戈非尼三线治疗进展后对之前伊马替尼治疗进展后肝部分切除时的病灶进行基因检测，发现KIT外显子9和PDGFRA外显子18罕见缺失突变。其实，两者突变很少共存，一般互斥，根据该患者既往对治疗的反应，伊马替尼PFS达到25个月，总体治疗反应比较好，所以推测PDGFRA外显子18罕见缺失突变为继发性。我们知道，KIT外显子9是舒尼替尼的优势位点，既往研究报道KIT外显子9突变GIST患者接受舒尼替尼二线治疗的中位PFS长达19.4个月，然而该患者PFS只有9个月，而且瑞戈非尼治疗后进展更快，这很可能与PDGFRA外显子18罕见缺失突变有关。当时，阿伐替尼刚在中国上市，获批用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可切除性或转移性GIST成人患者。结合阿伐替尼治疗PDGFRA外显子18突变GIST患者获得显著获益的优秀临床数据以及阿伐替尼可作为转移性GIST一线和四线治疗的指南推荐意见，及时给予阿伐替尼治疗是非常明智的选择。该患者经阿伐替尼治疗后也确实获得了非常好的疗效，接近CR。在今后的临床实践中，对于PDGFRA外显子18突变的GIST患者，应尽量在新辅助治疗、一线治疗时就应用阿伐替尼，早期治疗肯定会带给患者更多的获益。

积累经验，兼顾疗效与安全性

该患者属于敏感体质，对于常规剂量伊马替尼都难以耐受，在接受舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的过程中，不良反应也都带来了治疗上的困难。所以，首次应用阿伐替尼时较为谨慎，在尝试阿伐替尼低剂量150mg耐受性良好的情况下，借鉴其他TKI的应用方式，应用隔日的折中方案300mg/隔日，既防止了高剂量患者不耐受又避免了低剂量效果打折扣的情况。因此，在应对不良反应时，这种脉冲式给药的方法是一个不错的治疗选择，值得大家参考。

不断探索，为患者制定个体化治疗方案

需要注意的是，我们看到，该患者是在瑞戈非尼三线治疗进展后对之前伊马替尼进展后手术切除时的病灶进行基因检测发现了KIT外显子9和PDGFRA外显子18罕见缺失突变，当时已经应用过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼且都已经进展，这时选择阿伐替尼进行治疗是无可置疑的，但如果在前线治疗时就发现了这两个基因突变，到底是按线数治疗、按基因驱动治疗、还是联合治疗，需要大家在临床中不断探索和思考。

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