ARD：狼疮肾维持治疗中，来氟米特不劣于硫唑嘌呤！|治疗|硫唑|米特|血清

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十年磨一剑，这篇最新研究将推动指南修订！

2022年7月4日，上海交通大学医学院附属仁济医院首席专家、风湿科鲍春德教授领衔的国内多中心团队在Annals of the Rheumatic Diseases上在线发表了题为“来氟米特与硫唑嘌呤用于狼疮性肾炎（LN）维持治疗：一项前瞻性、多中心、随机对照试验和长期随访研究”。

这是20年来国际上第三个关于LN维持期治疗的大型RCT临床研究，为LN的维持用药提供了新的治疗选择。此次，“医学界风湿免疫频道”联系采访了本文的通讯作者之一——吕良敬教授，以期给大家带来最前沿的分享！

文献截图

研究摘要

背景：来氟米特是一种广泛用于治疗类风湿关节炎（RA）的免疫抑制剂。既往的研究比较了霉酚酸酯（MMF）和硫唑嘌呤作为LN的维持治疗，而该研究的目的是比较来氟米特和硫唑嘌呤作为LN维持治疗的有效性和安全性。

方法：共纳入中国7个风湿病中心的270例活检确诊的活动性LN患者。所有患者均接受6~9个月的静脉注射环磷酰胺加糖皮质激素的诱导治疗，获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者被随机分组接受强的松联合来氟米特或硫唑嘌呤维持治疗36个月。

主要终点为肾脏复发时间，次要终点为达到完全缓解的患者比例、肾脏相关指标（24小时尿蛋白定量、血肌酐、血清白蛋白）、肾外复发率、免疫学指标（补体C3、C4、抗dsDNA抗体水平）和治疗安全性。

结果：215例患者被随机分为来氟米特组（n=108）和硫唑嘌呤组（n=107）。17例（15.7%）来氟米特治疗的患者和19例（17.8%）硫唑嘌呤治疗的患者出现肾脏复发。复发时间无统计学差异（来氟米特：16个月 vs 硫唑嘌呤：14个月，p=0.676）

24小时蛋白尿、血清肌酐、血清白蛋白、血清C3和血清C4均有类似改善。硫唑嘌呤组的2例患者和来氟米特组的1例患者发生了肾外复发。两组不良事件发生率相似：来氟米特56.5%，硫唑嘌呤58.9%。

结论：来氟米特在LN维持治疗方面的疗效和安全性不逊于硫唑嘌呤。在研究结束后，仍有相当比例的患者继续保持病情稳定，持续原方案治疗，6年的长期随访研究也进一步证实：来氟米特不仅可有效控制LN患者肾脏和肾外复发，其安全性及耐受性也十分良好。来氟米特可能为LN患者提供一种新的维持治疗候选药物。

LN是SLE临床诊治中的重难点

医学界：肾脏是系统性红斑狼疮（SLE）最常累及的器官，40% ~ 60%的SLE患者起病初即有LN，目前我国LN的诊疗现状如何？

吕良敬教授：SLE是一种累及多系统多器官的自身免疫性疾病，好发于中青年女性。肾脏是SLE最常累及的器官之一，约65%的SLE患者会在疾病某个阶段出现LN，而发病超过10年的LN，25%将发展成为终末期肾脏病，是SLE临床诊治的重点和难点。

LN的治疗通常包括诱导缓解和维持治疗两个阶段，维持期治疗对巩固疗效、预防复发、保持长期肾功能具有重要的意义。

近十多年来，我国LN治疗方案的选择更加个体化，新型免疫抑制方案，尤其多靶点疗法的推广应用，显著提高了LN治疗缓解率。迄今为止，维持阶段的治疗药物仍以MMF和硫唑嘌呤为主。

然而，大量患者因疗效、副作用或经济问题无法长期使用这些药物，存在大量未满足的临床需求，亟需大样本、多中心的临床研究来评价其他免疫抑制剂在LN维持治疗中的疗效和安全性。

老药新用，来氟米特崭露头角

医学界：近年来，多个SLE/LN的治疗指南被推出，我国2019年的《中国狼疮肾炎诊断和治疗指南》，其中在LN的维持治疗里，推荐的免疫抑制剂多为MMF或硫唑嘌呤，选择来氟米特作为研究的“主角”是基于什么考虑/背景呢，请您介绍一下？

吕良敬教授：目前LN维持治疗的药物其实屈指可数，比如生物制剂、小分子靶向药物，但仍然达不到临床实际需求。我们团队就在思考：一些常用的“老”免疫抑制剂对于LN有没有帮助呢？我们认为还是可以在老药新用这方面做一些研究的。

来氟米特的作用机制其实和甲氨蝶呤、MMF这些药的作用机制是有一些交叉部分的。从理论上说，用它来抑制自身免疫反应，对LN是会有一定帮助的。但是具体有多大的帮助？还是需要做一些尝试。

来氟米特在临床中使用比较多，安全性也不错。之前南京军总医院也用过来氟米特治疗LN，并且疗效不错。因此，我们选择来氟米特作为研究对象，希望它能够作为一个长期治疗的药物。

而最终研究结果也证实了我们的猜想：其对LN患者的临床治疗具有重要的实用价值，为LN持治疗提供了新的治疗方案，有助于进一步改善LN患者转归，使LN患者维持长期稳定，保护肾脏功能，延缓病情进展。

十年磨一剑，最新研究推动指南修订

医学界：既往的研究，多在论证来氟米特（联合激素）用于活动性增殖型LN的诱导缓解治疗，但在维持缓解期的长期疗效及安全性亟待进一步观察。咱们这项研究对比了来氟米特与目前指南推荐用于维持治疗的硫唑嘌呤，并得出非劣效性结果。您认为这是否会改变未来指南对LN在维持缓解期的药物选择？

吕良敬教授：那肯定是让LN在维持缓解期多了一项药物选择，也将改变原来的指南。因为这个研究的发表，可能会让临床医生们之后使用来氟米特更加放心。加之如果有指南的支持，在临床工作和患者解释起来或者是部分基层医院的医生使用起来会更方便。我估计下一版的指南修订就肯定会把来氟米特放进去。

坚持，即克服困难的利器

医学界：文献中提到这是一项跨度10年的中国研究，这么长的随访过程中，团队遇到的最大困难是什么？

吕良敬教授：最大的困难是我们对于LN患者入组的标准很严，即最近做过肾穿刺的患者，因此入组的速度就比较慢。SLE患者相对较集中的医院其实也就几个比较大的医院，随着研究的进展，大家的配合度提高，我们团队的医生也盯得比较紧，所以后面也就顺利了。因为目前在中国做大规模RCT研究的机会还是不多，我认为主要还是靠大家的坚持，才最终克服了这些困难。

长期维持治疗的LN患者，更需考虑安全性

医学界：从结论可以看出，主要研究终点肾脏复发的时间（来氟米特：16 个月 vs 硫唑嘌呤：14 个月，p=0.676），尽管没有统计学意义，但两者之间稍微有些出入，您怎么看？

吕良敬教授：从统计学的角度出发，确实很难看出显著的差别，但具体还是要靠大家在今后的临床实践中去体会。从临床角度出发，来氟米特的安全性应该会更好一点，不能只考虑其有效性，我认为安全性更重要。因为LN患者需要长期维持治疗，他们需要有一个相对更安全的药物。所以就安全性这一点，我认为来氟米特会更胜一筹，疗效的话倒是很难说，可能是硫唑嘌呤会更强一点。

参考文献

[1]Fu Q, Wu C, Dai M, Wang S, Xu J, Dai L, Li Z, He L, Zhu X, Sun L, Lu L, Bao C. Leflunomide versus azathioprine for maintenance therapy of lupus nephritis: a prospective, multicentre, randomised trial and long-term follow-up. Ann Rheum Dis. 2022 Jul 4:annrheumdis-2022-222486. doi: 10.1136/ard-2022-222486. Epub ahead of print. PMID: 35788493.

专家简介

吕良敬教授