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填补临床空白，纳武利尤单抗获批成为中国首个且唯一的食管癌辅助免疫疗法。
食管癌是我国多发癌症之一，大量中国患者确诊时已处于局部晚期，标准治疗为新辅助放化疗（nCRT）序贯手术。然而，该模式存在术后易复发、远处转移的痛点，且术后患者对常规的放、化疗耐受性差。在过去的十几年里，食管癌辅助治疗的进展缓慢，临床上面临空白。
近年来，免疫治疗在食管癌领域成果颇丰，从食管癌晚期后线起步，并在辅助治疗领域成功立足——突破性的CheckMate-577研究[1]首度证实了免疫治疗在食管癌术后辅助治疗中的卓越疗效。基于该成果，纳武利尤单抗的首个食管癌辅助治疗适应症近期在中国获批，为食管癌围手术期的治疗增添了一项全新武器。
近日，“医学界”诚邀CheckMate-577研究的中国研究者之一中国科学院大学附属肿瘤医院胸部肿瘤外科主任陈奇勋教授，深入解读这一突破性治疗手段对于食管癌诊疗的重大意义，为广大医者分享独到见解。
既往食管癌诊疗困境——
缺少有效的辅助治疗
陈奇勋教授表示，在我国和欧美国家，nCRT均是常用的局晚期食管癌术前治疗手段， 2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南也将nCRT+手术列为局晚期食管 癌治疗的Ⅰ级推荐（1A类证据） [2] 。 近年来，随着nCRT的应用和手术方式的改进（如扩大切除和清扫范围），患者的局部复发变得可控； 然而，对于术后未达到病理完全缓解（pCR）的高危患者，远处转移率依然较高，严重影响远期生存。陈奇勋教授指出，这是食管癌手术综合治疗中长期以来亟待解决的核心问题，亟需基于全身治疗药物开发有效的术后辅助治疗模式，以延缓或避免远处转移。
填补临床空白
首个食管癌免疫辅助疗法上市
陈奇勋教授强调，近年来随着免疫治疗的兴起与发展，免疫疗法已成为食管癌药物治疗的突破口，治疗线数也不断前移。而在食管癌围手术期治疗领域，基于 CheckMate-577这一首个III期临床研究成果[1]，纳武利尤单抗近日在中国获批用于经nCRT及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌（EC）或胃食管连接部癌（GEJC）患者的辅助治疗，填补了这一临床重大空白。
CheckMate-577 [1] 是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究，旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于nCRT后序贯手术，术后未达pCR的可切除局部晚期EC 和GEJC患者的疗效与安全性。研究共入组了794例患者，按照2∶1的比例随机分配至纳武利尤单抗组或安慰剂组进行治疗，研究的主要终点为无病生存期（DFS）。
DFS翻倍获益，DMFS延长达近30个月
首轮公布的研究结果显示，纳武利尤单抗组的中位DFS为22.4个月，是安慰剂组两倍11.0个月），疾病复发或死亡风险降低31%（HR=0.69），达到研究的主要终点；纳武利尤单抗组的中位无远处转移生存期（DMFS）为28.3个月，安慰剂组为17.6 个月，降低了26%的远处转移或死亡风险（HR=0.74） [1] 。这是免疫治疗首次在食管癌患者的辅助治疗中被证实可带来显著临床获益，能够有效抑制肿瘤的复发和远处转移。
图1.CheckMate-577试验首次DFS结果
研究最新的至少随访14个月结果显示，纳武利尤单抗组的中位DFS保持22.4个月，安慰剂组的中位DFS为10.4个月，降低33%的疾病复发或死亡风险（HR=0.67)。不 仅如此，纳武利尤单抗组的中位DMFS近30个月，为安慰剂组近2倍（16.6个月），可降低29%远处转移或死亡风险（HR=0.71) [3] 。DFS、DMFS等终点的获益趋势与首轮结果保持一致。
此外，患者不论病理类型（鳞癌或非鳞癌）、PD-L1 表达（≥1%或<1%），均可从纳武利尤单抗辅助治疗中获益，且在中国高发的食管鳞癌患者中可观察到获益更大的趋势：在食管鳞癌患者中，纳武利尤单抗组和安慰剂组的中位DFS分别为 29.7个月vs11.0个月，降低39%复发或死亡风险 [1] 。
安全可控，未影响生活质量
在安全性方面，陈奇勋教授表示，免疫治疗也会出现独特的不良反应，如甲状腺功能降低、垂体功能损害、皮炎等，但与化疗相比整体较轻微，且不存在呕吐、白细胞减少等患者较难接受的副作用，术后患者也可普遍耐受。在CheckMate-577研究中，纳武利尤单抗的不良反应可控可耐受，未发现新的不良反应信号，绝大多数治疗相关性不良事件（TRAEs）为1或2级 [1] 。
在生活质量方面，健康相关生活质量（HRQoL）已成为癌症临床试验的一个重要终点。陈奇勋教授指出，既往手术会严重影响食管癌患者的生活质量，随着外科手术技术的发展，微创手术技术的不断完善，术后患者的生活质量得到明显提高；而术后免疫辅助治疗由于整体不良反应轻微，对患者术后生活质量基本无影响。CheckMate-577研究描述性分析显示，从基线期到53周，纳武利尤单抗组和安慰剂组的FACT-E总分、ECS、EQ-5D-3L VAS和EQ-5D-3L有效指数无显著差异，提示纳武利尤单抗辅助治疗不影响患者生活质量 [1] 。
图2.CheckMate-577试验的健康相关生活质量指标的变化
免疫辅助治疗改写临床指南
探索不止向更前线推进
陈奇勋教授表示 ，CheckMate-577是食管癌围手术期免疫治疗里程碑式的研究，基于该研究成果，2022年中国CSCO食管癌诊疗指南已将纳武利尤单抗纳入食管癌术后辅助治疗的推荐（1A类证据），为临床树立了全新的标准 [2] 。除辅助治疗外，临床也在积极探索将免疫治疗联合化疗前移到食管癌术前新辅助治疗领域，期待捷报传来。总体而言，随着食管癌围术期免疫治疗的不断探索与收获，可切除局部晚期食管癌患者将迎来更多改善治疗的希望。
专家简介
陈奇勋教授
中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤外科主任
浙江省医学会胸外科分会侯任主委
浙江省抗癌协会食管癌专委会主委
浙江省抗癌协会肺癌专委会副主委
浙江省医师协会胸外科分会副会长兼总干事
中国抗癌协会食管癌专委会委员
中国医师协会胸外科分会委员
参考文献：
[1]Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer.N Engl J Med.2021;384(13):1191 1203.
[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南 2022 .
[3]Moehler, M et al 2021, Adjuvant nivolumab i n resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy: 14 month follow up of CheckMate-577, Poster 1381P, presented at the ESMO Virtual Congress 2021, September 16-21.
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