嵌合转录因子驱动谱系特异性肿瘤发生,但众所周知难以靶向。肺泡横纹肌肉瘤 (RMS) 是一种侵袭性儿童软组织肉瘤,由典型的 Paired Box 3-Forkhead Box O1 (PAX3-FOXO1) 融合蛋白转化,该蛋白控制着一个核心调控回路转录因子网络。
2022年7月13日,圣裘德儿童研究医院杨俊团队在Science Translational Medicine(IF=19)在线发表题为“Targeting KDM4 for treating PAX3-FOXO1–driven alveolar rhabdomyosarcoma”的研究论文,该研究表明组蛋白赖氨酸去甲基化酶 4B (KDM4B) 是 PAX3-FOXO1+ RMS 的潜在治疗靶点。
KDM4B 的遗传和药理学抑制显著延迟了肿瘤的生长。抑制 KDM4 蛋白会抑制核心致癌转录因子的表达,并导致 PAX3-FOXO1 调控的超增强子的表观遗传改变。在临床前 PAX3-FOXO1+ RMS 皮下异种移植模型中,将 KDM4 抑制与细胞毒性化疗相结合可导致肿瘤消退。总之,该研究确定了维持 PAX3-FOXO1 相关转录因子网络所需的靶向机制,这可能转化为融合阳性 RMS 的治疗方法。
另外,2021年11月17日,圣裘德儿童研究医院杨俊团队在Science Advances 在线发表题为“Targeting the spliceosome through RBM39 degradation results in exceptional responses in high-risk neuroblastoma models”的研究论文,该研究展示了神经母细胞瘤,一种以剪接失调和剪接体依赖性为特征的 MYC 驱动的癌症,需要剪接因子 RBM39 才能存活。Indisulam 是一种“分子胶”,可选择性地将 RBM39 募集到 CRL4-DCAF15 E3 泛素连接酶以进行蛋白酶体降解,对神经母细胞瘤非常有效,可在多种高危疾病模型中产生显著反应,且无明显毒性。RBM39 的基因缺失或indisulam 介导的降解会导致显著的全基因组剪接异常和细胞死亡。从机制上讲,对 RBM39 的依赖性和 DCAF15 的高水平表达决定了神经母细胞瘤对 indisulam 的高度敏感性。总之,该研究数据表明,通过精确抑制神经母细胞瘤中的RBM39 来靶向失调的剪接体是一种有效的治疗策略。
基因转录的失调是癌症的标志,并导致癌细胞依赖异常的转录组程序。特别是,一小组相互连接的谱系特异性转录因子形成了一个核心调节回路,它建立和维持细胞身份并赋予不同癌症类型的选择性依赖性。癌症基因组测序通过产生新形态嵌合转录因子,鉴定了数百个可能在基因转录中具有调节功能的融合基因,其中许多是已知的致癌驱动因子。
尽管嵌合转录因子在核心调控回路中的功能仍然很大程度上未知,但有证据表明 Paired Box 3-Forkhead Box O1 (PAX3-FOXO1) 是一种嵌合转录因子,在构建癌症转录因子网络中起重要作用。尽管这些转录因子对癌细胞的存活至关重要,但它们的选择性药理学靶向是具有挑战性的。
横纹肌肉瘤 (RMS) 是儿童中最常见的软组织肉瘤,分为两种主要的组织学亚型,肺泡型 RMS (aRMS) 和胚胎型 RMS (eRMS)。aRMS 的起源细胞可能来源于胎儿成肌细胞,其转化主要由特征性融合癌蛋白 PAX3-FOXO1 或其变体 PAX7-FOXO1 驱动。PAX3-FOXO1 融合阳性 aRMS 比融合阴性 RMS 更具侵袭性,转移率更高,预后更差。
尽管目前的治疗方式稳步提高了低风险 RMS 患者的生存率,但对于高风险疾病,特别是融合阳性 RMS 患者的结果仍然令人沮丧。在少数治愈的患者中,积极的化疗和放疗往往会导致长期的不良反应,包括继发性恶性肿瘤。因此,迫切需要更好地了解融合阳性 RMS 的生物学,以开发更有效的疗法。
PAX3-FOXO1 和 KDM4B 相互作用(图源自Science Translational Medicine )
作为致癌转录因子,PAX3-FOXO1 对 aRMS 的发育、增殖和存活至关重要。它通过诱导从头超增强子重新编程顺式调节景观来调节多种癌基因的表达,包括 IGF2、FGFR4、MYCN、MET 和 ALK。最近的研究进一步确定了 PAX3-FOXO1 作为转录因子的作用,它与 MYOD1、MYOG、MYCN 和 SOX8 一起在指导肌源性程序的转录因子网络中起作用,每一个对于 aRMS 细胞存活都是必不可少的。尽管针对 PAX3-FOXO1 下游分子的疗法已在临床前模型和临床试验中进行了测试,但 HES3 和 YAP 等额外的 aRMS 生长介质也可能为 aRMS 提供新的靶点,但尚未确定针对 PAX3-FOXO1 控制的转录因子网络的有效和安全策略。
与融合阴性 RMS 相比,融合阳性 RMS 的基因突变更少,临床结果更差,这表明表观遗传修饰与疾病进展有关。染色质重塑剂 CHD4 与 PAX3-FOXO1 相互作用并调节 PAX3-FOXO1 靶基因的一个子集。PAX3-FOXO1 还将 BRD4 募集到超增强剂中,从而产生对 BRD4 的依赖性并导致对bromodomain抑制剂 JQ-1 的敏感性。
组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 有助于调节 PAX3-FOXO1 活性,HDAC 抑制剂在 PAX3-FOXO1 aRMS 小鼠模型中显示出抗肿瘤活性。最近的研究表明,HDAC 建立的适当乙酰化是核心调控转录所必需的。这些数据表明,表观遗传机制参与了转录因子活性的调节,这些转录因子是 PAX3-FOXO1 的直接靶标。
在嵌合转录因子驱动的许多癌症中,组蛋白赖氨酸去甲基化酶 (KDM) 活性失调。例如,KDM1A 与EWS-FLI1 相互作用,介导尤文肉瘤中肿瘤抑制因子的转录抑制,并维持 MLL-AF9 白血病干细胞的致癌潜力。SS18-SSX 癌蛋白被 KDM2B 募集以驱动滑膜肉瘤,而 MLL-AF9 介导的白血病发生需要 KDM4 亚家族成员。MLL-GAS7 和 MOZ-TIF2 通过 KDM4C 介导急性髓细胞白血病的表观遗传重编程和转化。总之,这些数据表明,致癌融合转录因子需要 KDM 来进行肿瘤发生。然而,KDMs 是否参与由嵌合转录因子控制的转录因子网络的维护尚不清楚。
在这里,该研究表明双重 H3K9me3/me2 和 H3K36me3/me2 去甲基化酶 KDM4B 是 PAX3-FOXO1 驱动的 aRMS 中关键转录因子的可靶向调节因子,揭示了可药用组蛋白去甲基化酶在维持 aRMS 中致癌转录因子调控网络中的分子机制。总之,该研究确定了维持 PAX3-FOXO1 相关转录因子网络所需的靶向机制,这可能转化为融合阳性 RMS 的治疗方法。
参考消息:
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq2096
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