撰文 | Qi
内质网（ER）应激增加会促进肥胖和II型糖尿病的进展，而解决ER应激可以在体内外直接改善葡萄糖耐量和胰岛素信号传导。细胞中一种被称为“未折叠蛋白反应（UPR）”的信号通常被启动来应对ER应激，但UPR的慢性持续激活会对细胞产生不利影响，比如阻断胰岛素和瘦素受体信号传导以及启动凋亡信号等。ER应激的其中一个关键传感器和介质是IRE1，它执行激酶以及核糖核酸内切酶活性，有助于剪接形式的高活性转录因子XBP1s的产生，已有研究报道恢复肝脏中XBP1s的表达及其随后向细胞核的易位可降低ER应激并改善肥胖和糖尿病小鼠模型的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性【1-3】，但具体的调节机制仍不清楚。
2022年7月5日，来自哈佛医学院的Umut Ozcan团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为FKBP11 rewires UPR signaling to promote glucose homeostasis in type 2 diabetes and obesity的文章，他们发现由XBP1转录调节的FK506结合蛋白11（FKBP11）水平在肥胖小鼠的肝脏中严重降低，而恢复FKBP11表达则能启动一种非典型UPR信号通路，能在不改变肝脏ER应激、食物消耗或体重的情况下建立葡萄糖稳态。这些发现可能会为开发治疗以ER应激为特征疾病的新方法开辟新途径。
为了鉴定肥胖小鼠肝脏中XBP1s调节的基因，作者对表达XBP1s和LacZ ob/ob小鼠（即瘦素基因纯和突变的肥胖小鼠）肝脏mRNA数据进行微阵列分析【4】，并将目标锁定在FKBP11。由于肥胖小鼠的肝脏XBP1s核易位存在严重缺陷【5】，作者通过对比发现，与瘦鼠相比，ob/ob小鼠和高脂饮食诱导的DIO小鼠中Fkbp11的表达水平显着降低。为了验证这两者的相关性，作者比较野生型XBP1s和XBP1s-DDBD（可以核易位但不能与启动子相结合）对ob/ob小鼠肝脏中FKBP11 mRNA和蛋白表达的影响，结果显示XBP1s能显着增加FKBP11水平，而这种效应在XBP1s-DDBD过表达组中完全消除。进一步的，作者用ER应激诱导剂处理肝细胞，不仅引起XBP1s表达增强，同时ChIP结果表明XBP1s可以和FKBP11启动子直接结合。因此，作者假设FKBP11可能可以介导XBP1s的作用并参与调节ER应激和葡萄糖稳态。
为了证明这一假设，作者通过尾静脉注射腺病毒的方式在ob/ob小鼠中分别过表达FKBP11或LacZ。在不影响食物摄入量和体重的前提下，FKBP11的过表达能引起进食和空腹血糖水平显着降低，且该组在丙酮酸耐受试验、抗脂肪生成特性（参与肝从头脂肪生成的基因显著降低）等方面也有优异表现，说明在ob/ob小鼠中恢复肝FKBP11表达可重建葡萄糖稳态，同时，在DIO小鼠中也能得到几乎一致的结果。
那么在FKBP11表达引起上述改变的机制是什么呢？通过对肝脏转录组进行分析，作者发现在过表达FKBP11的ob/ob和DIO小鼠肝脏中PERK的直接底物NRF2水平显著升高。与此同时，作者发现作为PERK-eIF2α活性输出的ATF4蛋白水平显著降低。也就是说，如果过表达NRF2应该可以直接改善葡萄糖稳态。于是，作者再次通过测定进食和空腹血糖水平、糖耐量测试以及对脂肪生成基因表达检测，并通过shRNA敲除NRF2确认了这一猜想。
当然，上述结论的建立都是基于肥胖小鼠模型，作者发现如果在瘦小鼠中注射FKBP11并不会引起葡萄糖稳态的一系列指标发生改变，说明在肥胖症中观察到的慢性ER应激可能是FKBP11影响UPR信号传导和葡萄糖稳态的先决条件。那么FKBP11如何将ER应激由PERK-eIF2α轴布线至PERK-NRF2轴呢？研究表明FKBP11是一种PPIase，可通过特定脯氨酸残基 N 端侧肽键的顺反异构化来修饰蛋白质结构，其潜在底物motif被报道为Gly-Pro-X【6】，有趣的是PERK恰好具有这一motif。作者首先证明了FKBP11和PERK可以发生结合作用，随后为了确认FKBP11是否会改变PERK的反式或顺式形式，利用cis-PERK特异性抗体进行检测，结果发现与瘦小鼠相比，ob/ob小鼠肝脏中的cis-PERK水平显着降低，但FKBP11在ob/ob小鼠肝脏中的重新表达并没有改变cis-PERK的水平，因而暂时无法将cis或trans PERK丰度的改变作为对NRF2的PERK活性增加的解释。
总之，这项工作表明XBP1s 转录调节的FKBP11能够将UPR信号从PERK-eIF2α导向至PERK-NRF2途径以促进葡萄糖稳态，同时将有害的慢性ER应激转变为有利于生物体的信号（NRF2的抗氧化功能），未来可以利用这一发现来强化它的治疗益处。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.007
制版人：十一
参考文献
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5. Park, S.W., Zhou, Y., Lee, J., Lu, A., Sun, C., Chung, J., Ueki, K., and Ozcan, U. (2010b). The regulatory subunits of PI3K, p85a and p85b, interact with XBP-1 and increase its nuclear translocation.Nat. Med.16, 429–437.
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