《芈月传》表现的历史背景——秦国与六国和义渠征战以及并吞，都是真实的，但具体故事情节全属虚构，几乎全无历史依据。在上海卫视的庆功会上，制片方请来历史学家，证明《芈月传》中撰写的故事都属真实历史。《芈月传》中多处具体描写，改变了史实，这在艺术创作中是允许的，但是硬说其真实，则不符合事实。
1.不存在的宫廷斗争
《芈月传》描写惠文王王后在惠文王生前与芈八子的宫内争斗，全属虚构。武王王后，在武王死后即被芈八子的弟弟魏冉赶回魏国，《芈月传》关于她与姑母魏夫人一起，在武王死后装怀孕以及与芈八子的明争暗斗，都是虚构。
嬴稷当上秦王，就他本人来说全属机遇，而就背景来说，他又靠母舅魏冉的力量。他的母亲宣太后有二弟：“其异父长弟曰穰侯，姓魏氏，名冉（说明宣太后之母曾改嫁过；也说明她是一般公侯的女儿，如果是楚王生的公主，其母是楚王的夫人，不可能改嫁），同父弟曰芈戎，为华阳君。而昭王同母弟曰高陵君（名显）、泾阳君（名悝）。
而魏冉最贤，自惠王、武王时就任职用事。”（同上，又《资治通鉴》卷三）芈八子即宣太后除了生养了赢稷，还生了第二、第三个儿子，即赢显和赢悝，他们都长大成人，并各有封号。《芈月传》丝毫不提她的这两个儿子，写她只有独子赢稷。
赢稷是一人去燕国当质子，当时其母是不可能陪着去燕国的。他是燕国送回来的。因此芈八子和赢稷母子在燕国的经历，和他们母子逃出燕国的曲折故事，全是虚构的。宣太后有两个弟弟在秦国帮衬，史书肯定魏冉最有德才，在秦惠王和秦武王两朝都在朝中任职。
秦武王死时，全赖魏冉一人之力，将赢稷扶上王位，而非《芈月传》所描写的，是芈八子的谋划和运作。赢稷接王位前后，共有两次动乱：接位前，诸弟争立，争抢王位；只有魏冉能力最强，是他将赢稷推上王位，但没有杀他们。他接位后的同年，公子壮和大臣、诸公子谋反作乱，魏冉成功镇压，并杀掉了赢稷“不善”的兄弟。宣太后临朝听政时，一切国事都由魏冉独揽。
魏冉靠异父姐芈八子嫁给秦王而能在秦国任职用事，芈八子又靠她的弟弟魏冉在秦国的两朝任职打下的根基和锻炼出来的政治、军事才能为自己的儿子夺取王位并统治秦国。他们姐弟俩互为因果，配合得极好。宣太后的这个儿子被送到燕国当人质，在争夺王位的斗争中处于最不利的地位，全靠魏冉之力夺到并保住权力。
《史记•秦本纪》记载的这场夺权斗争非常激烈，惊心动魄的场面和气氛在史家冷峻的简短注文中若隐若现，发人遐想，这给小说和电视剧创作提供了广阔的空间。宣太后靠异父弟魏冉为主，又赖同母弟和另二个亲生儿子互为羽翼，牢牢抓住朝中大权，自昭王元年（前306）至她临死前一年即昭王四十一年（前266）执掌朝政长达40年之久。
辅助她的异母弟魏冉，也确有杰出才华和功绩。他于昭王七年（前300）为秦相，于昭王十四年（前293）提拔白起为将，攻韩、魏而大败之，斩首24万；次年又攻取楚国二城。十五年（前292）魏冉封为穰侯，四年后又攻魏，魏献河东方四百里，又进占河西，取城大小六十余。于是于昭王十九年（前288）秦称西帝，齐称东帝。后虽又各归帝位为王，秦已成为七国中的最强之国。
2.偏离史诗的宫闱生活
实际上，宣太后养尊处优，却国事兴旺，心中无忧，饱暖则思淫欲。儿子19岁即位，她才三十几岁，与在秦国做官的魏国人魏丑夫相好，至死不渝。《战国策•秦宣太后爱魏丑夫》说：“秦宣太后爱魏丑夫。太后将死，出令曰：‘为我葬，必以魏子为殉。’”她于公元前265年死时已七十好几，甚至年已八十了，竟难舍情人，要他殉葬。魏丑子怕极，请庸芮去劝说太后。
庸芮说：“太后您也知人死后已无知觉，为什么还要把自己喜爱的活人去白白殉葬呢？如果死人也有知觉，那么故去的惠王在九泉之下积怒之日很长久了，太后您补救过失都来不及，还有什么闲暇去偷爱魏丑夫呢？”经过这番开导，她才放过了情人，放弃了逼他殉葬的念头。
至于《芈月传》说宣太后因魏丑夫相貌酷似黄歇而喜欢他，当然是无稽之谈。宣太后与义渠王交往的记载只有两条：《史记•匈奴列传》说：匈奴“义渠戎王与宣太后乱，生二子。宣太后诈而杀义渠戎王于甘泉，遂起兵伐残义渠。于是秦有陇西、北地、上郡，筑长城以拒胡。”
《后汉书•西羌传》说，义渠王是在朝秦时“与昭王母宣太后通，生二子。至王赧（周赧王）四十三年（前272），宣太后诱杀义渠王于甘泉宫，因起兵灭之，始置陇西、北地、上郡焉。”都记载她与义渠王通奸，与他生了两个儿子，还用阴谋诡计害死了他，出兵消灭义渠。
《芈月传》中两人的生死之恋全属向壁虚构，并将他们的私生子减了一个。这位贵为太后的风流寡妇竟然勾引异邦君主，与他通奸且生二子，最后又诱杀这位异国情人，让秦国攻敌扩地，她也真会享受，同时也真够奸诈毒辣的了。
此时她年已七十左右，竟还能用色相诱敌、杀敌，既风骚又老辣。她虽不能靠智力治国，竟能用旁门邪道帮助儿子扩展国土，与埃及女王克莉奥佩屈拉相比，这位风骚艳后在公元40年前后虽先后迷倒过罗马大将恺撒、庞培和安东尼，却屡遭失恋，最后自杀，身死国亡，窝囊之极！
宣太后死于昭王四十二年（前265）。其孙，即昭王与唐八子所生的嬴柱即位，为孝文王，时年53岁，竟在继位的第三天即死。宣太后的重孙子嬴子楚（孝文王与夏姬所生之子）于前249年即位，时年32岁，称庄襄王，三年（前247）而卒，其子嬴政立。此即芈八子宣太后的玄孙嬴政，称秦王政。
秦王政二十六年即前221年，秦统一六国，秦王政称始皇帝，即秦始皇。芈八子宣太后是秦始皇的高祖母。《芈月传》的具体故事都是虚构的，其配角连姓名带故事都是虚构的；重要事件和重要人物，是历史上的真实事件和真实人物，但《芈月传》的故事多与历史的记载不符，众多言行也全是虚构的。
《芈月传》虚构主、配角的故事，描写得颇为精彩；重要事件和重要人物的虚构，漏洞颇少，在艺术创作上是成功的。尤其是人物的对话，符合人物的性格，或反映人物性格的发展；智斗的对话，设计精巧，且语言典雅，富于智机，常寓人生和政治智慧，颇有启人神智的出色效果。
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