前言
肺癌是全球死亡率第一，发病率第二的恶性肿瘤1，80%~85%的肺癌为非小细胞肺癌 （NSCLC）。NSCLC中ALK基因阳性率为3%~7%2，同时ALK阳性NSCLC患者更容易发生远处转移，颅脑是最常见的转移部位，20%~39%患者初治时已合并脑转移3。脑转移是导致NSCLC患者预后差的重要原因，随着分子病理学的发展和ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）的更新迭代，ALK阳性NSCLC患者迎来了生命的曙光。
基于ALTA-1L研究的结果，我国药品监督管理局于2022年3月22日批准布格替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，这一批准为国内广大患者提供了有效的治疗选择。对此，医脉通特邀上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授，解读ALTA-1L研究的研究设计与数据，分享布格替尼独特结构，探讨药物结构和疗效之间的关系。
专家简介
姜丽岩教授
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科主任医师，博士生导师
NMPA上海市胸科医院药物临床试验机构副主任
上海市呼吸疾病研究所肺癌转化医学研究室主任
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会主任委员
国际抗癌联盟（UICC）胸部肿瘤分期委员会委员
中国医药教育协会副会长
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会上海市呼吸分会肺癌学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主任委员
中国医师协会中西医结合呼吸病专委会常委
上海市药理学会药物临床试验专委会委员
国家科技专家库评审专家
上海市卫生系列高级专业技术职务任职资格评委会专家
上海市科学技术奖励评审专家
上海市医疗技术临床应用能力评估专家
布格替尼：强效护脑，改善生存，实现持久获益
ALTA-1L研究是一项国际、多中心、Ⅲ期的临床研究，旨在评估与克唑替尼相比，布格替尼在晚期ALK阳性NSCLC初治患者中的疗效及安全性，其主要终点为盲态独立评估中心（BIRC）评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点为研究者（INV）评估的PFS、确认的客观缓解率（ORR）、确认的颅内ORR、确认的颅内PFS、总生存期（OS）、安全性和耐受性。
图1. ALTA-1L研究
经过40.4个月的随访，结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，经INV评估，布格替尼一线全人群持久获益，中位PFS超越30个月，降低疾病进展或死亡风险高达 57%。对此，姜丽岩教授认为无论是BIRC评估，还是INV评估，布格替尼的mPFS均显著优于克唑替尼4，布格替尼降低全人群疾病进展或死亡风险高达52%（BIRC）和57%（INV），证实了布格替尼一线全人群实现持久获益。
布格替尼脑转移人群显著获益，4年OS率71%，降低疾病进展或死亡风险达75% 。姜教授指出，布格替尼针对脑转移人群，疗效更为突出，提供了全面且优异的数据。
布格替尼：强效护脑，高响应，久缓解
根据BIRC评估，在基线可测量脑转移患者中，布格替尼对于颅内病灶缓解率（iORR）高达78%，持续缓解时间（DoR）长达27.9个月4，超过对照组3倍获益。
●布格替尼为患者带来长生存，久获益，基线脑转移患者mPFS达到24.0个月，显著优于对照组的5.6个月（HR=0.25，p＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低了75%5；
●在总生存率方面，基线脑转移患者经布格替尼治疗后的4年OS率高达71%4。
精微的“DMPO”结构，决定布格替尼卓越的临床疗效
精微的空间结构决定了布格替尼卓越的临床疗效，布格替尼分子具有高溶解和高渗透的特点，平衡的水溶性和脂溶性，为透过血脑屏障并保持脑部药物浓度创造了有利条件，为药物在颅内集聚创造了有利条件6。姜丽岩教授评价，精微结构带来广大获益，平衡的水溶性和脂溶性带来颅内良好的症状控制。ALTA-1L研究数据上看，布格替尼脑转移患者HR值为0.25，充分体现了脑转移患者一线使用布格替尼更大的获益趋势5；同时，较高的PFS和OS率证实了布格替尼能够持久、有效控制脑转移，为脑转移患者带来强效护脑的功效。
布格替尼不断尝试探索药物活性与选择性、生物利用度及半衰期各个因素之间的平衡，最终将形成了一个具有精妙构型和潜在卓越临床疗效的小分子药物，带来ALK阳性NSCLC一线治疗全面获益。
参考文献：
1. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
2. LIU Ying-lei, YU Yong-feng, LU Shun. ALK融合基因阳性非小细胞肺癌的临床研究进展[J]. 解放军医学杂志, 2019, 44(6):9.
3. 梁旭, 翟舒炜, 封巍. 间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌脑转移靶向治疗及联合放疗的治疗进展[J]. 肿瘤学杂志, 2022, 28(1):6.
4. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.
5. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020;38(31):3592-3603.
6. Ando K, Akimoto K, Sato H, et al. Brigatinib and Alectinib for ALK Rearrangement-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer With or Without Central Nervous System Metastasis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2020;12(4):942. Published 2020 Apr 10.
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审批编码：C-APROM/CN/ALUN/0149
审批日期：2022年7月
编辑：Candy
排版：Yami
执行：XY
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