前言
ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）虽然不断提高了ALK阳性NSCLC患者用药后的中位无进展生存（PFS），但最终还是会出现疾病进展。对于ALK阳性NSCLC患者，临床医生不应该只注重PFS的长短，而是要着眼于ALK阳性NSCLC全程管理的排兵布阵。假如将PFS看做4x100接力跑第一棒的话，如何让4棒都跑好，直至取得总生存（OS）的胜利，让患者有更大的获益才是关键。对此，医脉通特邀河南省肿瘤医院的赵艳秋教授分享ALK患者全程治疗管理优化之道以及ALK用药实践经验。
专家简介
赵艳秋教授
主任医师
河南省肿瘤医院内科副主任
呼吸内科一病区主任
河南省肿瘤医院肺癌、食管癌首席专家组成员
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
河南省抗癌协会药物临床研究专业委员会副主委
河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主委
“2+2+3或2+3”模式已成为ALK阳性晚期NSCLC 诊疗管理的新方向
2007年EML4-ALK融合基因首次在NSCLC中被发现，4年后FDA批准了首个ALK抑制剂用于ALK阳性NSCLC治疗，开启了ALK抑制剂治疗肺癌的时代。随着多种靶向药物的问世，ALK阳性NSCLC患者的治疗发生了翻天覆地的变化，其生存期得到大幅延长，ALK阳性NSCLC也逐步向“慢性病”转化。
赵教授表示，目前，ALK-TKI三代同堂，临床上有许多药物可供选择，但随着耐药、不良反应等情况的发生，如何合理序贯、实现ALK阳性晚期NSCLC全程管理的排兵布阵成为临床关注的焦点，现有的序贯模式包括“1+2+3、1+3、2+2+3、2+3、3+X”。一线治疗如克唑替尼虽然初显疗效，但其中位PFS有限，且绝大多数患者均会出现颅内进展[1]，所以一代ALK-TKI目前只在某些情况下使用，并没有得到指南最优先的推荐。而二代ALK-TKI弥补了一代不足，进一步提升患者生存和颅内获益，推进ALK阳性晚期NSCLC走进“长期生存时代”。
赵教授指出，目前临床上公认最有效的序贯治疗模式是：优先选择二代ALK-TKI，耐药之后再选择三代ALK-TKI；或者进行二代ALK-TKI治疗耐药后再序贯另一种二代ALK-TKI，再次耐药后选择三代ALK-TKI治疗，即”2+3”或“2+2+3“模式。
创造“钻石生存”新奇迹，布格替尼带来一线治疗全面获益
作为新一代的ALK TKI，ALKT-1L研究表明布格替尼一线使用患者获益显著：
强效护脑——脑转移患者4年OS率高达71%，疾病进展或死亡风险降低75%
赵教授介绍，脑转移是NSCLC中的一个预后不良因素，很多病人因为脑转移而严重影响了总体生存， ALTA-1L研究[2]显示
●在基线脑转移患者中，布格替尼不仅使mPFS达到24个月，而且降低疾病进展或死亡风险达75%（HR=0.25， p<0.0001）。
●布格替尼治疗基线脑转移患者的4年总生存（OS）率达71%。
持久获益——总人群和亚洲人群提供长生存获益
布格替尼在总人群和亚洲人群中均具有良好的疗效疗效获益。
●在总人群中，降低疾病进展或死亡风险达52%（HR=0.48, p＜0.0001，盲态独立评审委员会［BIRC］评估）。
●布格替尼降低亚洲人群疾病进展或死亡风险达 65%（HR=0.35）。
更优生存——安全性良好，唯一实现生存与生活质量显著获益的ALK-TKI
●布格替尼安全性可控且长期可耐受；3/4级不良事件主要为实验室血液检查指标升高，大部分患者无症状表现。
●布格替尼可显著改善HRQOL至恶化时间超过18个月(26.7个月 vs 8.3个月，p=0.047)，且持久改善生活质量。
赵教授还指出，靶向药物需要长期使用，如果靶向药物的安全性较好，那么病人对治疗将会更耐受，生活质量会更高，所以在临床选择治疗药物的时候不仅要注重疗效同时也应注意安全性问题。
精准全程，合理布局，布格替尼序贯治疗打破“耐药困境”
ALK-TKIs的耐药机制可分为原发性耐药和继发性耐药，原发性耐药可能与患者既往合并有MYC突变、KRAS/EGFR突变等有关。继发性耐药机制分为ALK依赖性耐药和ALK非依赖性耐药[3]。赵教授认为，想要突破继发性耐药问题，找到更优的后线治疗方案，进一步延长患者生存，临床医生需要尽可能的再次活检并进行基因检测，以明确患者是ALK依赖型耐药还是非ALK依赖型耐药，而针对ALK依赖型耐药，只有从耐药位点出发，才能指导后线治疗策略的优化。有研究表明，布格替尼治疗后的常见耐药突变多为ALK突变，占比达71%[4]。
ALTA-1L研究[2]显示：针对ALK依赖型耐药的布格替尼耐药后序贯其他方案，患者仍可获益。一项美国真实世界研究证实[5]，布格替尼具有持久临床获益，使用布格替尼患者可保持长期高依从性，且后续仍有多种ALK-TKI方案可为患者提供进一步的生存获益，该研究中布格替尼进展后序贯ALK-TKI中位治疗终止时间达7.2个月，特别是选择三代ALK-TKI，至生活质量恶化时间（TTD）能达到8个月。所以“2+3/2+2+3”序贯方案为ALK全程管理提供了进一步生存获益。
赵教授还指出，如果 是非ALK依赖性耐药，临床上可选择多模式联合治疗（联合旁路途径抑制物/抗血管生成药物/免疫治疗/局部治疗等） [6] 。 目前，多模式联合治疗探索正在持续推进，旨在开 拓个体化、针对性的后线治疗方案，进一步改善耐药患者的长期预后。
后记
在过去十多年中，肺癌的研究成果使得肺癌的总体诊治策略发生了巨大变化。在精准医学时代，重视和强调对ALK阳性NSCLC的全程管理有重要意义。在明确了突变靶点的基础上，进行合理的序贯治疗和多模式联合治疗能够最大程度改善患者生存，同时也能实现医疗成本的最优应用。
参考文献：
1、Delmonte A, et al. Transl Lung Cancer Res. 2019 Nov;8(Suppl 3):S280-S289.
2、Camidge DR, et al. J Clin Oncol . 2020 Nov 1;38(31)3592-3603.
3、Rotow J, Bivona TG. Nat Rev Cancer. 2017 Oct 25;17(11):637-658.
4、Shaw AT, et al. J Clin Oncol. 2019 Jun 1;37(16):1370-1379
5、MO Jahanzeb, et al. 2021 ESMO 1205P.
6、徐子钧, 胡继繁, 刘子玲. 中国肿瘤临床, 2022, 49(5):5.
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审批编码：C-APROM/CN/ALUN/0155
审批日期：2022年7月
编辑：yt
排版：Yami
执行：游士
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