背景：目前还没有治疗不明原因反复妊娠丢失(uRPL)的有效方法。我们的目的是研究在妊娠早期高剂量静脉注射免疫球蛋白(IVIG)给药是否可以改善不uRPL妇女的妊娠结局。

方法：在一项双盲、随机、安慰剂对照试验中，原发性uRPL患者从妊娠第4-6周开始，连续5天每天注射400 mg/kg的IVIG或安慰剂。该研究的患者有4次以上流产史和至少一次染色体核型正常的流产，排除生化妊娠。主要结局是妊娠22周的持续妊娠率，而活产率是次要结局。我们分析了所有接受研究药物的妇女(intention-to-treat，ITT)和排除因胚胎染色体异常而流产的妇女(调整ITT)。

结果：从2014年06月03日至2020年01月29日，102名女性被随机分配，分别接受IVIG(n=53) 或安慰剂 (n=49)。3例女性被排除；因此，ITT人群中50例女性接受IVIG，49例女性接受安慰剂。在ITT人群中，IVIG组的妊娠22周持续妊娠率（31/50[62.0%]vs. 17/49[34.7%]；OR=3.07，95%CI 1.35-6.97；p=0.009）和活产率 (29/50[58.0%]vs. 17/49[34.7%]；OR=2.60，95%CI 1.15-5.86；p=0.03) 高于安慰剂组。与安慰剂组相比，在妊娠4-5周接受IVIG的女性中，妊娠22周时的持续妊娠率 (OR=6.27，95%CI 2.21-17.78；p＜0.001) 和活产率 (OR=4.85，95%CI 1.74-13.49；p=0.003) 显著增加，但在妊娠6周接受 IVIG 的妇女中，增加并不明显。IVIG 组4例新生儿有先天性异常，安慰剂组无先天性异常 (p=0.28)。

结论：在极早期妊娠中，高剂量IVIG改善了有4次或4次以上uRPL女性的妊娠结局。

方法

研究设计和参与者

纳入标准：（1）原发性RPL(定义推测：先前没有一次妊娠持续到22周以上的反复妊娠丢失史)且没有过活产的妇女；（2）≥4次RPL，排除生化妊娠；（3a）无子宫解剖学异常、无甲状腺功能异常(游离T4或TSH水平异常)、无夫妻染色体异常、无抗磷脂抗体阳性(抗心磷脂抗体,抗β2-糖蛋白I抗体和狼疮抗凝物)，或凝血因子XII、蛋白S和蛋白C缺乏，并且至少有过一次胚胎染色体核型正常的流产。（3b）对子宫纵膈进行外科手术矫正，药物治疗甲状腺功能障碍，偶发抗磷脂抗体检测阳性、凝血因子XII、蛋白C和蛋白S缺乏的患者予以小剂量阿司匹林和肝素联合治疗。在进行了以上治疗方案后，患者仍然经历过至少一次胚胎染色体核型正常流产；（4）年龄小于42岁。

排除标准：（1）夫妻染色体异常，抗磷脂综合征按照悉尼标准定义，或者最近一次抗磷脂抗体检测呈阳性；（2）尽管有糖尿病或糖耐量异常但是没有治疗；（3）接受过IVIG治疗RPL；（4）有妊娠≥22周的死胎史；（5）恶性肿瘤治疗；（6）血栓栓塞史；（7）休克史和免疫球蛋白过敏史；（8）IgA缺乏或血清IgA水平＜5 mg/dL。

由于日本人或东南亚人鲜有凝血因子V莱顿因子或凝血酶原基因突变，本研究没有评估这方面的凝血异常。

随机化和盲法

参与者被随机分配到、药物组或安慰剂组，比例为1:1。使用SAS来生成随机化代码，并由分配管理器随机指定种子号。这些药瓶用不透明的封条包裹，以确保预先指定的医生或药剂师无法区分，这些医生或药剂师没有参与药物分发、给药或评估。参与者、医生和护士都被设盲。为了均衡影响流产的因素，对年龄 (≥35岁对<35岁)和流产次数(4或5次 | ≥6次)进行了随机化分层。

治疗方案

所用治疗药物为5%人免疫球蛋白G，以生理盐水为安慰剂。药物400 mg/kg或安慰剂8mL/kg，静脉滴注，连续5d。治疗开始于妊娠4-6周和超声检查发现孕囊后6天。如果发生流产，尽可能使用G显带或微阵列方法对绒毛进行染色体核型分析。

统计分析

样本量是根据日本RPL的流行病学调查结果计算的。有4次、5次和6次流产的妇女的活产率分别为65±0%、58±8%和34±2%。流产≥4次的妇女给予100g免疫球蛋白治疗后，活产率为89.8%。假设活产率为42%−48%(安慰剂)和75%(IVIG)，α=0.05，β=0.20。每组40名妇女具有80%的把握度。由于胚胎染色体异常导致的流产是事后确定的，持续招募受试者直到最终参与者人数增加约20%。计算妊娠22周时的持续妊娠率、活产率及其95%可信区间[CI]。采用Fisher’s精确概率检验对两组进行比较。为了估计持续妊娠率，绘制了妊娠期的Kaplan-Meier曲线。流产和死胎被定义为事件，无论是早产还是足月分娩，调查那些有活产结局的妇女。评估妊娠12周、22周、28周和34周的持续妊娠率，并计算IVIG与安慰剂组的风险比。

结果

从2014年6月3日到2020年1月29日，104名女性接受了评估，102名女性被随机分配到接受IVIG(n=53)或安慰剂(n=49)治疗；IVIG组中有3名女性在注射前撤回知情同意术或已经发生了流产。在其余99名妇女中，在ITT人群中，50名妇女接受了静脉注射免疫球蛋白，49名妇女接受了安慰剂(图1)。这些研究药物从妊娠4周+3天开始至6周+6天开始。两组的基线特征和方案依从性相似(表1)。

治疗后，IVIG组有19名妇女流产，安慰剂组有31名妇女流产。IVIG组19例流产中，12例染色体核型正常，3例染色体数目异常，2例因标本质量不佳而不明，2例因流产物自然排出无法分析。在安慰剂组的31例流产中，20例染色体核型正常，10例染色体数目异常，1例不明原因。安慰剂组中有1例因被查出为无脑儿，通过人工流产终止妊娠。IVIG组的其余47名妇女和安慰剂组的38名妇女包括在调整的ITT人群中(图1)。

IVIG组持妊娠22周续妊娠率(31/50，62.0%)高于安慰剂组(17/49，34.7%)(OR=3.07，95%CI 1.35−6.97；p=0.009)。IVIG组活产率(29/50，58.0%)高于安慰剂组(17/49，34.7%)(OR=2.60，95%CI 1.15−5.86；P=0.03)。在调整ITT人群中，IVIG组(47名妇女)和安慰剂组(38名妇女)的持续妊娠率和活产率在统计学上没有差异(表2)。

在意向治疗人群中，Kaplan-Meier估计妊娠12周、22周、28周和34周的持续妊娠率，安慰剂组分别为38.8%、36.7%、36.7%和36.7%；IVIG组分别为68.0%、62.0%、60.0%和60.0%。IVIG和安慰剂对持续妊娠率的HR=0.47(95%CI：0.26−0.82)，经log-rank检验显示有显著差异(p=0.007)。

在调整ITT人群中，Kaplan-Meier对妊娠12、22、28和34周的持续妊娠率的估计在安慰剂组分别为47.4%、44.7%、44.7%和44.7%；在IVIG组分别为72.3%、66.0%、63.8%和63.8%。IVIG与安慰剂对持续妊娠率的HR=0.52(95%CI：0.27−0.98)，经log-rank检验有显著差异(p=0.04)。

在有活产的妇女中，IVIG组的分娩时胎龄早于安慰剂组，早产率(13/29[44.8%] VS 1/17[5.9%])和胎儿生长受限(10/29[34.5%] VS 0/17[0%])均高于安慰剂组。活产人数为30人，其中IVIG组有一对双胞胎，安慰剂组有17对。IVIG组除双胞胎外，出生体重低于安慰剂组，小于胎龄儿比例(12/28[35.7%]比0/17[0%])高于安慰剂组。IVIG组的3例流产和安慰剂组的10例流产的染色体核型存在数目异常，而IVIG组的4例流产和安慰剂组的1例流产的染色体核型未知。两组流产或先天畸形的染色体核型正常率/异常率差异无统计学意义。IVIG组有4例新生儿先天畸形，安慰剂组无一例先天畸形(p=0.28)。

32例流产患者的正常染色体核型包括46，XX(n=23)和46，XY(n=9)。这种比例失调可能在一定程度上源于母体组织的污染。(表3)。尽管IVIG组50名妇女中有4名(8.0%)和安慰剂组49名妇女中1名(2.0%)出现先兆子痫(p=0.36)，但没有发生血栓栓塞事件。接受IVIG治疗的50名女性中有23名(46±0%)有轻微的不良反应，包括9名(18.0%)肝酶升高，4名(8.0%)头痛，4名(8.0%)皮疹，2名(4.0%)发烧，而安慰剂组49名女性中共有3名(6.1%)有不良反应。

为了评估开始治疗的时间与妊娠结局之间的关系，受试者被分为怀孕4周或5周开始治疗的妇女和怀孕6周开始治疗的妇女。妊娠22周继续妊娠(OR=6.27，95%CI 2.21−17.78；P<0 001)和活产(OR=4.85，95%CI 1.74−13.49；P=0003)，妊娠22周继续妊娠(OR=5.40，95%CI 1.79−16.30；P=0.004)和活产(OR=4.03，95%CI 1.37−11.84；在改良ITT人群中，IVIG组在妊娠4周或5周开始的妇女中显著高于安慰剂组，但在6周开始的妇女中不显著。

受试者还被分为有4-5次流产史的妇女和有≥6流产史两个亚组，以评估流产次数与妊娠结局之间的关系。在ITT人群中，IVIG组妊娠22周的持续妊娠率(OR=10.00，95%CI 1.80−55.36；p=0.009)和活产(OR=7.20，95%CI 1.35−38.32；p=0.03)；在有≥6流产史的妇女中，IVIG组妊娠22周的持续妊娠率(OR=8.33，95%CI 1.47−47.23；p=0.04)和活产(OR=6.00，95%CI 1.11-32.55；p=0.05)显著高于安慰剂组。

针对uRPL患者，以往的RCT在卵泡期使用中剂量IVIG治疗(20-50g，每周一次或每2-4周一次)，在妊娠早期或中期，有过≥2、≥3，或≥4次流产的妇女。然而，这些中剂量IVIG治疗的疗效仍未被证实。本研究入组的原发性RPL病例比以往RCT纳入更为严格，且≥4次流产和至少1次染色体核型正常的流产史。为了使RPL参与者更加同质，只登记了原发性RPL。此外，在妊娠早期，从妊娠4-6周开始，第一次给予高剂量IVIG(每天20 g，连续5天)。因此，该随机对照试验显示，在ITT人群中，高剂量IVIG治疗RPLs≥4且原因不明的女性显著增加妊娠22周持续妊娠率和活产率。

在ITT和调整ITT分析中，对妊娠22周的持续妊娠率和活产率的效果在妊娠4或5周开始服药的妇女中更明显，但在妊娠6周开始服药的妇女中没有效果。该随机对照试验首次证明，妊娠4-5周开始的高剂量IVIG治疗对uRPL≥4次的妇女有效。

在本研究中，大剂量IVIG治疗在大多数妇女中耐受性良好，没有人因为不良反应而停止治疗。然而，与安慰剂组相比，IVIG组分娩时胎龄更早，早产率和胎儿生长受限率更高。同样，与安慰剂组相比，IVIG组的出生体重更低，胎龄较小的比率更高。对于原因不明的严重RPL病例，在妊娠早期进行高剂量IVIG治疗可能不足以产生足月分娩或正常胎儿生长，而在这些病例中，高剂量IVIG治疗可以有效防止早期流产。

IVIG组早产率增加和胎儿生长受限可能有两个主要原因:1)在妊娠早期大剂量的IVIG可能会对子宫滋养细胞的侵袭产生负面影响，只有在妊娠晚期才会显现出来;2)或者，高剂量的IVIG治疗可能会挽救一些本来会因免疫紊乱而流产的胎儿，但这种治疗只是抑制了免疫紊乱，部分增加了后来对胎盘的免疫损伤和胎儿生长受限的风险。此前的一项研究也发现，原因不明的RPL患者接受高剂量IVIG治疗后，早产率和胎儿生长受限率较高。

总而言之，早孕期大剂量IVIG可改善≥4次uRPL妇女的妊娠结局。这种新的治疗方法将给患有严重uRPL的妇女带来勇气和希望，因为她们希望生育。然而，这项试验有几个限制和潜在偏倚。为了尽可能排除偶尔经历染色体核型异常而反复流产的妇女，本试验纳入了经历≥4原因不明原因流产和至少一次染色体核型正常流产的妇女。与之前的IVIG试验相比，这些纳入标准是最严格的。因此，对99名参与者的怀孕进行了6年零3个月的跟踪调查；然而，这个数字并不大。对于继发性RPL，大剂量IVIG治疗的疗效没有进行评估。在妊娠早期接受大剂量IVIG治疗的妇女应在整个妊娠期仔细监测并发症。进行大规模的国际临床试验，以证实大剂量IVIG治疗对uRPL的疗效。

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文献来源：Yamada H, Deguchi M, Saito S, Takeshita T, Mitsui M, Saito T, Nagamatsu T, Takakuwa K, Nakatsuka M, Yoneda S, Egashira K, Tachibana M, Matsubara K, Honda R, Fukui A, Tanaka K, Sengoku K, Endo T, Yata H. Intravenous immunoglobulin treatment in women with four or more recurrent pregnancy losses: A double-blind, randomised, placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2022 Jun 29;50:101527.