众所周知，开发一个新型抗肿瘤药物，是一项具有挑战性、成本极高且耗时的工作。如何才能加速肿瘤精准治疗呢？“药物再利用”被认为可能是一种替代方案。2022年7月，AACR期刊《Cancer Discovery》发表综述，对抗肿瘤药物的再利用策略进行了探讨，魔方整理了重点内容与大家分享。

近些年，抗肿瘤药物的研发速度显著加快。然而，对晚期/转移性阶段疾病来说，药物对死亡率只有适度（modest）的影响，这显示了全身治疗未满足的治疗需求。传统的药物开发路线是一个漫长的过程，存在许多挑战，包括靶点特异性、药效学、药代动力学、安全性等问题，这也反映在开发抗肿瘤药物的低成功率上，有数据显示进入I期临床试验的所有药物中，只有~7%最终获得上市批准。并且开发一个新型抗肿瘤药物的平均成本~6.48亿美元，需要花费几年到十多年的时间。因此，药物再利用有明显的益处，因为很大程度上已经有了安全性、剂量和药代动力学上的数据和应用经验。

过去几十年内，阿司匹林和二甲双胍可能是最突出的例子，但是经过了大量的临床试验，两者并未获批用于晚期癌症的治疗。此外，当药物超适应症使用，可能需要不同于以往的剂量或给药方式，药物再利用的主要优势可能就被否定了。例如，甲氨蝶呤在自身免疫性疾病中的剂量（7.5~30 mg/周）通常低于用于抗肿瘤治疗时（从7.5 mg/m2/周 ~ 12 g/m2/周）的剂量，这对安全性和药代动力学特性都会有影响。因此，“药物再利用”的道路并不像理论暗示的那么容易。

“药物再利用”也可以是已上市抗肿瘤药物的超适应症（off-label）使用，或者是已开发用于肿瘤治疗，但由于疗效或安全性而被舍弃或“非优先级”（deprioritized）的药物。随着抗肿瘤药物数量的不断增加，以及从分子上指导药物的开发，并优化现有抗肿瘤药物的使用，提供了一种潜在的、有价值的肿瘤方法学。

扩大已获批药物的使用范围

举例来说，沙利度胺最初用于孕期孕吐，但确认其致畸作用后迅速退出市场。该药在20世纪90年代重新上市，作为多发性骨髓瘤（MM）的治疗选择。同年，另一个MM药物硼替佐米，经过大规模化合物筛选后被确定为抗肿瘤药物。另有一个突出的例子，根据大型患者队列中（偶然）的发现，阿司匹林和二甲双胍可能具有预防癌症的作用。虽然已有指南推荐阿司匹林用于结直肠癌的预防，但由于缺乏明确的作用机制以及明确的目标人群，对该药的临床实际应用也存在质疑。

“神药”二甲双胍？图片来自网络

通过大型高通量筛选，有10个化合物显示出潜在的抗肿瘤活性（navitoclax，双硫仑等），7种尚未在临床试验中进行验证，并且毒性可能会限制它们的临床使用。例如，最初开发用于血液系统肿瘤的BCL2抑制剂navitoclax，在筛选中提示可用于治疗β-连环蛋白突变型肿瘤。但是由于药物的剂量限制性毒性（血小板减少症），并未探索navitoclax在CTNNB1突变型肿瘤中的疗效。

临床抗肿瘤活性也可能受到药物不利的药代动力学限制。双硫仑是一种用于治疗酗酒的药物，在对前列腺癌细胞系的筛选中被确定可能作为潜在的前列腺癌治疗药物。双硫仑已在包括前列腺癌在内的各种肿瘤类型的I期和II期试验中进行了探索，并没有取得明确的临床获益。其在药理学方面存在不利因素，双硫仑及其代谢产物二乙基二硫代氨基甲酸盐的生物利用度不足，可能造成临床应答的缺乏。与传统药物开发一样，药物再利用面临着将相对同质性体外模型中的药物活性，转化至患者异质性肿瘤微环境的挑战。

目前的“药物再利用”主要有两种策略。首先，利用脱靶（off-target）活性——药物结合预期靶点之外而产生的生物活性。例如，伊马替尼最初用于慢性粒细胞白血病（CML）的治疗，对BCR-ABL融合蛋白具有高亲和力。然而，在观察到伊马替尼可抑制激活态KIT后，迅速意识到与胃肠间质瘤（GIST）相关，这是一种以KIT激活为特征的肿瘤类型。伊马替尼现被批准用于KIT突变型GIST。探索激酶抑制剂与人类激酶组相互作用的平台，被应用于系统地预测潜在的脱靶治疗机会。

第二种策略是在组织学亚型不同、分子特征相似的肿瘤中使用同一种药物。例如，曲妥珠单抗最初获批用于HER2扩增的乳腺癌，但12年后获批用于HER2扩增的胃癌。这给大家一个重要的提示：通过分子诊断可识别所有可能获益于靶向药物的癌种，并同时进行临床研究是关键，即使在罕见癌种中也是如此。然而，组织环境的差异可能是一个障碍。例如，在BRAF突变黑色素瘤的靶向治疗中显示出理想活性后，在BRAF突变结直肠癌中的活性却令人失望。另一个例子，与在NSCLC中相比，KRAS G12C抑制剂sotorasib在结直肠癌患者中的临床活性有限。

需要注意的是，组织环境的差异似乎与部分药物的相关性较小。例如，帕博利珠单抗已被批准用于错配修复缺陷和肿瘤突变高负荷实体瘤的治疗，TRK抑制剂larotrectinib和entrectinib已获批用于具有NTRK基因融合的实体瘤。尽管与肿瘤类型无关的治疗方法变得越来越普遍，但组织环境和特定分子靶点的存在仍然是药物再利用中需要考虑的因素。

适应性临床试验平台有助于识别抗肿瘤活性的早期信号

适应性临床试验有助于明确在适应症以外的药物再利用价值。在这种情况下，已获批的靶向药物或免疫疗法与具有合适分子特征的患者相匹配，但与最初批准该药物的组织学类型不匹配。常用的试验设计包括伞形试验——把多种分子靶向治疗集中在一种组织学类型的肿瘤中；篮子试验——探索靶向治疗在具有共同特定分子改变的多种肿瘤类型中的疗效；或两者的结合。

过去的几年中，这些创新型研究也面临着重大挑战。第一个挑战是诊断水平：当前的分子诊断通常旨在检测与标准治疗决策相关的基因异常（例如，乳腺癌中的HER2，NSCLC中的EGFR），但未能包括更广泛的潜在可治疗目标。广泛的分子谱分析可优化临床试验患者的分配。令人高兴的是，许多综合性癌症中心已开始将全基因组、全外显子组或大panel测序方法纳入癌症患者的诊断。

第二个挑战在于积累足够的患者数量来明确治疗的价值。肿瘤的分子谱分析导致肿瘤类型的进一步细分，因此每个队列的患者人数减少，这对进行大规模随机临床试验带来挑战。单臂试验、伞形试验、篮子试验都存在各自的缺点。总而言之，动态的试验设计可能为癌症新治疗方案提供可能的解决方案。

图：药物再利用，即使用已获批的药物（了解它们的安全性数据和药效学特征），缩短临床前药物开发和I期临床试验阶段；或通过药物的组合使用，“非优先级”药物可被证明在不同的治疗环境下是有效的。

精准肿瘤治疗在有效性方面一直受到质疑，有限的应答率以及理想应答者的数量存在局限性。目前的广泛共识是，肿瘤的发生存在多个驱动因素，且存在耐药机制，单药治疗可能仅对癌症患者的生存产生适度影响。因此，精准肿瘤学疗效的优化可能在于“联合”。“非优先级”的抗肿瘤药物可能是这些组合疗法的候选者。

举例来说，与BRAF突变黑色素瘤相比，BRAF + MEK抑制剂未能在BRAF V600E突变结直肠癌中显示出理想的疗效。临床前研究显示，EGFR的负反馈激活可能是造成BRAF抑制剂单药疗效不佳的原因，因此探索了BRAF + MEK + EGFR抑制剂联合治疗的临床试验。

安全性问题也可能是阻碍药物再利用的一个原因。但是，在不同的环境中，再利用机会也有所不同。例如，由于剂量限制性中性粒细胞和血小板减少症，navitoclax作为单药疗法在淋巴瘤中失败，但在临床前模型中（卵巢癌和乳腺癌），其与PARP抑制剂的联合方案或可显示出价值。另有报道几个单药治疗不成功、组合策略中有获益的例子，例如ERN1激酶抑制剂等。尽管联合方案值得探索，但安全性和药代动力学的相互作用也有相当程度的复杂性需要考虑。将已有了解其毒性特征和药代动力学的化合物进行联合，或可更好地预测不良反应，且尽可能避免或减少毒性重叠（例如以较低剂量联合）。

总结

在精准医疗时代，个体化治疗显得越来越重要。“药物再利用”是一种有前景的开发策略。药物再利用的概念最初是针对非肿瘤药物而提出的，但在抗肿瘤药物领域，这个概念已显示出临床价值。当然，有几个因素对于成功的药物再利用至关重要：首先，明确的分子靶点，以确保临床试验有足够的患者；其次，再利用候选药物可以从遗传学和分子谱的临床前研究中明确可获益，从而预估最佳临床试验策略；第三，了解其安全性和药代动力学特征。此外，机器学习、生物信息学、计算机分析和创新试验设计等新技术，为加速精准医疗提供了独特的机会。

参考文献

Cancer Discov. 2022; 12(7): 1634-1641.