乙型肝炎疫苗：从基础到临床

杨瑞锋博士，副研究员

北京大学人民医院，北京大学肝病研究所

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）持续感染引起的肝脏疾病，是我国肝硬化和肝癌的主因，给人民群众的生命健康造成了严重威胁。从上世纪六十年代HBV被发现到现在，仍无特效药物可根治慢乙肝，在研抗乙肝新药虽方兴未艾，但折戟沉沙者也不在少数，提示这一病毒的顽固和狡猾。

幸运的是，凭借乙肝疫苗这一有力武器，人类逐步取得了对HBV战役的主动权。作为控制传染病最有效而经济的手段，疫苗被视为20世纪最伟大的公共卫生成就之一[1,2]，乙肝疫苗便是其中的杰出代表。

1.乙肝疫苗为何能长期、有效地遏制HBV的传播？

HBV表面抗原（HBsAg）是病毒进入肝细胞的“钥匙”，也是乙肝疫苗的设计位点。HBsAg较为稳定，导致免疫逃逸的突变较少，这是乙肝疫苗能长期、有效遏制HBV传播的理论基础。与之形成鲜明对比的是新型冠状病毒疫苗，由于其表面抗原（刺突蛋白）高度突变，疫苗往往跟不上病毒突变的脚步，从而给疫情防控带来巨大挑战。

HBV感染还有个有意思的特点，即，人类幼崽对其普遍缺乏有效的免疫应答，例如，新生儿感染后，有95%的概率无法清除病毒，进展为慢性化。我国慢乙肝患者大多源于幼年时期的HBV感染。相反，成年人感染HBV后，免疫系统可有效识别并清除病毒，95%概率可以痊愈。因此，新生儿（尤其是HBsAg阳性母亲的新生儿）、婴幼儿和儿童是疫苗接种的重中之重。

我国在1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，出生即接种；2002-2005年，新生儿乙肝疫苗被纳入国家免疫规划并实现费用全免；2009-2011年，对15岁以下儿童免费接种或补种乙肝疫苗。‍伴随疫苗政策的实施，我国HBsAg流行率大幅降低。根据1992、2006和2014年三次全国流调结果，1-29岁人群HBsAg流行率分别为10.1%、5.5%和2.2%；其中1-4岁儿童流行率分别为9.9%、1.0%和0.3%，而0.3%的儿童流行率已与发达国家持平[3]，可以预见，不久的将来，我国将从HBV中等流行变成低流行国家，慢乙肝也进入“存量”时代。之所以能在对抗乙肝的战役中看到胜利曙光，疫苗功不可没。

2.乙肝疫苗有哪些种类，进口和国产品牌差异大吗？

中国第一支乙肝疫苗诞生于笔者所在的北京大学肝病研究所，上世纪70年代，陶其敏教授（北大肝研所第一任所长）从HBV感染者血浆中提纯HBsAg，并以身试苗，获得成功。不过，这种血源性疫苗（第一代疫苗）的局限也显而易见——原料来源受限，且有感染未知病原体风险，这种疫苗随后被基因工程疫苗（第二代疫苗）所替代，基因工程表达的HBsAg单体可聚合成22nm颗粒，接近于真实的小球形HBV颗粒，免疫原性良好。

近年来，基于新型生物佐剂（adjuvant）的疫苗如Heplisav-B疫苗已在美国批准上市[4],此外，抗原成分更丰富的第三代疫苗也已问世（见表1）。目前大陆地区可接种的疫苗均为二代疫苗，生产技术业已成熟，质量合格的国产或进口品牌都是安全而有效的[5]，受种者不必在品牌间纠结。

表1.不同代次乙型肝炎疫苗的特点

*：当前大陆地区可接种

在我国，根据收费与否，疫苗有第一类和第二类之分。用于新生儿和婴儿接种的疫苗属于一类疫苗，列入国家免疫规划，免费接种；而成人接种的疫苗属于第二类疫苗，自费，每针大多在百元以内。

3.接种或加强接种乙肝疫苗的重点人群有哪些？

如前所述，乙肝疫苗接种的主要对象是新生儿，而HBsAg阳性母亲的新生儿，除须在出生后12h内接种乙肝疫苗外，还应同时注射HBV免疫球蛋白（HBIG）；其次是未被免疫的婴幼儿及15岁以下儿童。而成人免疫系统可有效控制病毒感染，接种的必要性下降，但高风险人群也需接种或加强接种（见表2）[6,7]。

表2.乙肝疫苗接种或加强接种的重点人群

1. 年幼个体：

新生儿。HBsAg阳性母亲的新生儿除了接种疫苗外，还需接种乙肝免疫球蛋白

未接种疫苗的婴幼儿

未接种疫苗的15岁以下儿童

2. 高风险人群：

2.1 性、血液或体液接触风险

HBsAg阳性个体配偶或其他家庭成员

性活跃且多性伴者

性病患者

男同性恋者

血液透析者

吸毒者

医护人员，或有接触血液或体液风险的公共安全人员

2.2 免疫虚损人群

器官或干细胞移植患者

接受放疗或化疗的肿瘤患者等

2.3 其他

慢性肝病患者（脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、非乙肝肝硬化、转氨酶高于正常上限2倍等），需预防合并HBV感染导致病情恶化

丙型肝炎病毒（HCV）或人免疫缺陷病毒（HIV）感染者

糖尿病患者

前往HBV中或高流行区（HBsAg流行率≥2%）工作或旅行者

囚犯

4.哪些人不能接种乙肝疫苗？

不能接种乙肝疫苗的情形，即接种“禁忌证”（contraindication）其实很少（见表3）。除禁忌证以外，预防（precaution）状态指受种者存在特殊情况，可能会因接种疫苗而混淆诊断，或者影响疫苗有效性，故建议推迟接种，但若接种的获益大于风险，仍可接种[8]。一些民众甚至医护人员往往有“刻板印象”，非禁忌或预防状态也误认为是禁忌证（见表3），同时，笔者发现，一些疫苗厂商说明书罗列的“禁忌证”，也并非真正的“禁忌”。

表3.接种乙肝疫苗的禁忌证、预防状态及非禁忌或预防状态

5.完整的乙肝疫苗接种方案是什么？

乙肝疫苗接种全程通常为3针，持续半年，按照0-1-6月的程序，即接种第1针疫苗后，在1和6个月后分别注射第2和第3针。免疫虚损的受种者，可提高接种剂量。若完整的疗程后没有产生应答，可换用更高剂量的疫苗加强1针，或继续完成下一个0-1-6月免疫疗程[6]。

6.接种疗程中，可否“混打”不同品牌乙肝疫苗，可否同时接种其他疫苗？

疗程中，不同品牌疫苗可互换（interchangeable），无须刻意保持同一品牌。例如，在接种疗程中更换居住地，或在需要加强接种前忘了初始的疫苗品牌，这些情况下均可选择就近接种，“混打”并不影响有效性[9]。

此外，乙肝疫苗也可同时与其他疫苗接种（multipleinjections），能让受种者尽快免疫，也减轻舟车劳顿。对婴儿或年幼儿童，若选择同一肢干接种，可将大腿作为注射部位；对年长儿童和成年人，可选在上臂三角肌注射。不同注射点尽可能间隔2.5cm，有助于区分局部反应由哪种疫苗引起。使用“多联”疫苗可进一步减少注射次数，但切勿图省事，也将“单联”疫苗勾兑后一起注射。可将更疼的疫苗如麻腮风三联（MMR）和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗放在最后注射，以减少注射引起的痛感。若需同时接种乙肝疫苗和HBIG，则需在不同的肢干注射，以避免抗原和抗体就近结合[8,10,11]。

7.接种疫苗前后需注意什么，需提供乙肝“两对半”结果吗？

接种前无需特别准备（例如，无需空腹）。接种后，应留观30分钟，无异常情况后再离开。不要搓揉接种部位并保持清洁，以免局部感染。

接种前检测HBV标志物，如乙肝“两对半”，可判断是否有现症感染，或已有中和抗体，这些情况可不必再接种。但此化验并非接种必需，尤其在没有条件检测时，愿种尽种，HBV现症或既往感染者，或已有中和抗体的受种者，接种不会增加不良反应风险。

8.如何看待乙肝疫苗接种的不良反应？

乙肝疫苗诞生距今已逾40年，已被证明非常安全，但没有任何一款疫苗能保证100%安全。乙肝疫苗成分除抗原外，还包括氢氧化铝或其他类型的佐剂、硫柳汞或甲醛等防腐剂、表面活性剂、稳定剂及其他等成分如抗生素、酵母蛋白残留等，虽无足够证据证明这些成分对人体有害，但不良反应确实存在。

不良反应包括一般反应和异常反应，是由疫苗本身特性引起的、与预防接种目的无关或意外的反应，与受种者个体差异有关。其中，绝大多数为一般反应，表现为一过性、轻微的机体反应，包括接种部位疼痛（3-29%）、红斑（3%）、肿胀(3%)等局部反应，及发热(1-6%)、头痛（3%）等，通常无需治疗[7]；异常反应罕见，但程度较重，如急性严重过敏反应，常表现为皮肤症状(如，突然出现全身荨麻疹、血管性水肿、脸红、瘙痒)等；出现危象的受种者，往往症状进展更快，或出现呼吸窘迫(如喘鸣、呼吸困难、呼吸急促、持续咳嗽和发绀)、呕吐、腹痛、低血压、心律失常、胸痛及虚脱等症状[8]，如有必要，需对症治疗（如注射肾上腺素）并上报。根据美国疫苗不良事件报告系统（VAERS）数据，在2005-2015年上报的4444例乙肝疫苗不良事件中，严重不良事件占6.5%，包括43例（其中27例新生儿）死亡事件[7]。2020年上报中国疾控中心的异常反应总计13342例，发生率为2.41/10万剂次[12]，处于世界卫生组织预期范围内,但乙肝疫苗相关数据目前无法单独获取。

回溯2013年曾惊动全国的乙肝疫苗事件（多地报道有多名婴儿在接种乙肝疫苗后死亡），虽最终裁定与疫苗无关，但随后短期内乙肝疫苗接种率降低了30%。面对不良反应，部分受种者或其监护人难免会有顾虑，所谓“时代的一粒灰,落在个人头上,就是一座山”。

2019年颁布的《中华人民共和国疫苗管理法》对异常反应设立了补偿制度，同时，鼓励商业保险介入，对出现异常反应的受种者予以及时、方便和合理的补偿。除立法加强、保险助力之外，加强疫苗重要价值和不良反应对策的宣传，及时披露不良反应数据，都有助于打消顾虑，提高接种率。

9.如何判断乙肝疫苗接种是否有效？

疫苗有效性指保护受种者免于病毒感染的能力，取决于免疫系统对病毒的应答。免疫应答分为体液免疫和细胞免疫，体液免疫主体是效应B细胞和记忆B细胞；细胞免疫主体是T细胞。

评价乙肝疫苗有效性，简单直观的指标是血清“中和抗体”（neutralizingantibody），即抗-HBs（HBsAb），它是一种保护性抗体，反映效应性B细胞的数量，≥10mIU/mL提示疫苗有效。完整接种疗程后，约90%的受种者可达此目标。不过，HBsAb不能充分反映记忆性B细胞的储备情况以及细胞免疫的强度，因此，HBsAb<10mIU/mL不等同于无保护力。也可检测免疫细胞功能来全面评价疫苗有效性，但实验复杂，仅有科研价值。

10.打完疫苗何时去检测中和抗体（HBsAb）？

鉴于乙肝疫苗的有效性很高，接种后一般无需检测HBsAb，以减少对我国有限医疗资源的挤占。但对于高风险人群，仍推荐检测HBsAg/HBsAb或“两对半”，以明确是否处于保护状态或被HBV感染。应在接种最后一针的1个月后检测，需要强调的是，过早检测并不可取，因为那时机体尚未产生足量HBsAb，此外，接种不久后，疫苗可进入血流并持续数天或更久，当前HBsAg试剂越来越灵敏，若过早检测，血流中的疫苗可能被检出而被误认为HBsAg阳性，混淆诊断的同时还易招致不必要的焦虑[13]。

11.乙肝疫苗的保护力（有效性）维持多久？

疫苗长期有效性的评价，可通过长期随访乙肝疫苗接种人群实现。例如，观察人群血清HBsAb水平的变化，或观察接种人群的HBV感染率，或接种加强针，观察是否仍能产生足量HBsAb。

最新一项来自美国的乙肝疫苗受种者队列研究结果显示，接种35年后，47%受种者HBsAb仍维持在10mIU/mL之上；其余<10mIU/mL的个体接受1针加强后，74%的HBsAb重回10mIU/mL以上，由此计算疫苗接种35年后，总有效性仍高达86%[14]，且未发现接种者有HBV现症感染。因此，疫苗对人群的保护可维持30年以上，一般人群应该并不需要加强针。

12.接种疫苗后无法测到抗体是怎么回事，该怎么办？

约有10%的受种者在一个完整的接种疗程后，无法产生≥10mIU/mL的HBsAb，被称为无应答者（nonresponder）。除与免疫系统的个体差异有关外，男性、年长、肥胖、抽烟、伴发其他疾病等因素，都不利于产生中和抗体[15]。

无应答者可继续接种1针高剂量（60μg）疫苗；或继续按照0-1-6月接种3针20μg疫苗，并于第2次接种1-2月后检测HBsAb，如仍无应答，接种1针60μg疫苗[6]。此外，接种第三代疫苗[16]，或接种含新型佐剂的疫苗，可能有助于提高应答，但我国大陆地区尚无此类疫苗。

若接种后始终无应答，也不必太过忧虑，首先，无应答者只是没有足够的中和抗体，而针对HBV的细胞免疫功能可能并无缺陷，同样有效预防感染[17]；第二，当前大面积人群接种乙肝疫苗后形成了群体免疫，受益于此，无应答者被传染的机会有限；第三，如前所述，成人免疫系统本身就能有效控制HBV感染。

参考文献：

[1] 杨瑞锋.病毒性肝炎的传播与预防.中老年保健,2020,7:16-23.

[2] 潘孝本.人生第一针：我们需要了解关于乙肝疫苗的5个问题.知识分子，2018/07/28.

[3] Cui F, Shen L, Li L, et al.Prevention of chronic hepatitis B after 3 decades of escalatingvaccination policy, China. Emerg Infect Dis. 2017,23:765-72.

[4] Schillie S, Harris A, Link-Gelles R,et al. Recommendations of the Advisory Committee on ImmunizationPractices for use of a hepatitis B vaccine with a novel adjuvant.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018,67:455-8.

[5] 万咏梅,王富珍,郑徽,等.20-49岁成人乙型肝炎疫苗不同免疫程序的免疫原性比较.中国疫苗和免疫,2020,26:19-24.

[6] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版).中华肝脏病杂志,2019,27:938-61.

[7] Schillie S, Vellozzi C, Reingold A,et al. Prevention of hepatitis B virus infection in the UnitedStates: Recommendations of the Advisory Committee on ImmunizationPractices. MMWR Recomm Rep. 2018,67:1-31.

[8] Kroger A, Bahta L, Hunter P. Generalbest practice guidelines for immunization. Best practices guidance ofthe Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).[www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/downloads/generalrecs.pdf].

[9] World Health Organization. HepatitisB vaccines: WHO position paper, July 2017 - Recommendations. Vaccine.2019, 37:223-5.

[10]https://www.paho.org/hq/dmdocuments/2015/Polio-IPV-Acceptability-Safety-e.pdf

[11]https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/admin/administer-vaccines.html

[12]https://m.chinacdc.cn/jkzt/ymyjz/yfjzzswd_11627/

[13] Ly D, Yee HF Jr, Brezina M, et al.Hepatitis B surface antigenemia in chronic hemodialysis patients:effect of hepatitis B immunization. Am J Gastroenterol. 2002,97:138-41.

[14] Bruce MG, Bruden D, Hurlburt D, etal. Protection and antibody levels 35 years after primary series withhepatitis B vaccine and response to a booster dose. Hepatology. 2022,Epub ahead of print.

[15] Yang S, Tian G, Cui Y, et al. Factorsinfluencing immunologic response to hepatitis B vaccine in adults.Sci Rep. 2016, 6:27251.

[16] Krawczyk A, Ludwig C, Jochum C, etal. Induction of a robust T- and B-cell immune response in non- andlow-responders to conventional vaccination against hepatitis B byusing a third generation PreS/S vaccine. Vaccine. 2014,32:5077-82.

[17] Jarrosson L, Kolopp-Sarda MN, AguilarP, et al. Most humoral non-responders to hepatitis B vaccines developHBV-specific cellular immune responses. Vaccine. 2004, 22:3789-96.

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编辑：笪文武 审校：陈雪礼