导读

近日，麻生明院士团队在JACS上报道了首例对映选择性钯催化的碳-磷键形成反应，该反应可高立体选择性的合成轴向手性联烯膦酯，该反应具有普遍的高产率和良好的官能团兼容性。文章通讯作者还包括复旦大学的张俊良教授和钱辉研究员。

正文

在有机合成中，手性联芳基和联烯是两种常见的轴向手性化合物，例如，联芳基双膦化合物作为配体和催化剂早已经广泛应用于不对称合成中。Ready等人的工作也证明手性联烯基膦酯可以作为不对称催化的配体（J. Am. Chem. Soc.2011, 133, 18066），然而，不对称催化合成手性联烯基膦酯的合成报道却非常少见。这类不对称催化合成的困难在于五价 (RO)2P(O)H和三价(RO)2POH之间的互变异构平衡，三价膦的强亲核性会去竞争性的争夺配体络合在钯催化剂上的配位点，导致强烈的副反应和背景反应，从而难以实现不对称催化模式（图1）。

图1. 手性联芳基和联烯的合成和应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了实现对映选择性的合成手性联烯膦酯，近日，麻生明院士团队在JACS上报道了首例对映选择性钯催化的碳-磷键形成反应，该反应可高立体选择性的合成轴向手性联烯膦酯，该反应具有普遍的高产率和良好的官能团兼容性（图2）。文章通讯作者还包括复旦大学的张俊良教授和钱辉研究员、

图2. 不对称手性联烯基膦酯的合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

不对称钯催化合成手性联烯基膦酯中配体的筛选

首先，作者用1-苯基庚-2-炔基苯甲酸酯1a与亚磷酸二乙酯2a作为模板底物，经过初步的钯源筛选，发现以Pd2(dba)3·CHCl3为催化剂反应效果最佳。接着，作者筛选了一系列配体：以轴向手性联芳基L1-L7作为配体，反应能够以 24-92% 的产率得到产物(R)-3aa，然而，对映选择性最高仅为 24%。若将配体更换为SKP (L8)和SDP (L9)、配体L10-L14，以及Sadphos (L15–L17)等配体时，反应的对映选择性仍然很低。随后，实验发现，当配体换成Trost 配体L18时，产物联烯基膦酯3aa可以以69%的收率和86%的对映选择性获得，其他的配体像L19-L21都得不到更好的结果（图3）。

图3. 不对称钯催化合成手性联烯基膦酯中配体的筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

不对称钯催化合成联烯膦酯中离去基团的筛选

以最优配体L18作为反应的配体，作者还探索了离去基团对于反应的影响。金刚酸1-苯基庚-2-炔基酯的反应可以以48%的低收率得到 94% ee的(R)-3aa，而苯甲酸酯基作为离去基团可以将收率提高到66%，对映选择性稍微降低到90%ee。其他的离去基团像碳酸甲酯、碳酸苄酯、大位阻 1-萘甲酸酯和 2-呋喃酸酯都给出较差的效果（图4）。

图4. 不对称钯催化合成手性联烯基膦酯中离去基团的筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

不对称钯催化合成手性联烯基膦酯中钯源和溶剂的筛选

接下来，以L18作为反应的配体，苯甲酸酯作为离去基团，作者探索了反应溶剂的影响。实验发现PhMe、MeCN、1,4-dioxane、DME、CPME和环己烷没有给出比THF更好的结果。当以MTBE作为反应的溶剂时，以94% ee 得到(R)-3aa，产率为 55%。使用MTBE和THF (4/1) 的混合溶剂，得到(R)-3aa，NMR产率为70%，ee值为94%。此外，作者还以THF作为反应溶剂考察了不同的钯源。Pd2(dba)3和Pd(dba)2对于反应的效果没有太大区别。以Pd(OAc) 2、PdCl2和 [Pd(allyl)Cl]2作为钯源时，反应表现出较低的催化反应性（图5）。

图5. 不对称钯催化合成手性联烯基膦酯中钯源和溶剂的筛选（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

不对称钯催化合成手性联烯基膦酯中膦酯的底物范围

在得到最优条件后，作者探索了膦酯底物的适用范围。当使用亚磷酸二乙酯(2a)和亚磷酸二甲酯(2b)作为底物时，可以以高收率和良好的对映选择性得到相应的联烯膦酯(R)-3aa和(R)-3ab。具有较长烷基链的亚磷酸二烷基酯也可以在最优条件下得到具有优异ee值的产物(R)-3ac-(R)-3ae，但该过程的收率较低。当以亚磷酸二异丙酯(1f)和亚磷酸二苯酯(1g)作为底物时，没有反应。五元环状亚磷酸酯 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环磷烷2-氧化物(2h)与1a在MTBE溶剂中反应得到(R)-3ah，产率为39%，ee值为88%。同样的，六元环状亚磷酸酯(2i)与1a在THF溶剂中反应可以得到93%收率和高对映选择性的联烯膦酯产物3ai（图6）。

图6. 不对称钯催化合成联烯膦酯中膦酯的底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

不对称钯催化合成联烯膦酯中炔丙醇酯的底物范围

随后，作者探索了联烯膦酯反应中的炔丙醇酯底物适用范围。带有各种不同芳香基团的炔丙基苯甲酸酯，无论是给电子取代基 (1b-1d) 还是吸电子取代基 (1e-1l)，在最优条件下均表现良好，可以良好的收率和优异的对映选择性得到产物(R)-3bi-(R)-3li。而后，作者测试了一系列具有不同长度烷基链的炔丙基苯甲酸酯(1m-1p)，都以良好的收率和高对映选择性提供了相应的产物 (R)-3mi-(R)-3pi。此外，带有不同烷基基团的炔丙基苯甲酸酯，如卤素(1q)、烯丙基(1t)、炔基(1u)、氰基(1v)、TBS 保护的醇(1w和1x)，吲哚(1y)和咔唑(1z) 在最优反应条件下都能兼容，这极大的方便了进一步的衍生化和底物修饰。R基团也可以是芳基结构，例如产物(R)-5ai-(R)-5di可以顺利获得。当炔丙基位置被烷基如正丙基取代时，没有形成产物膦酸酯5ei。生物活性分子和药物如胆固醇和阿达帕林衍生物的后期修饰也能够顺利的进行，反应得到相应的联烯(R)-3aai和(R)-3bbi（图7）。

图7. 不对称钯催化合成联烯膦酯中炔丙醇酯的底物范围（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

不对称钯催化合成联烯膦酯实验机制探索

为了更好的理解反应的机制，作者进行了相关的机理探索实验。首先，回收的原料 (R)-1x和产物(R)-3xi的ee值与时间的关系曲线表明该反应是一个动力学拆分过程。其次，图8b表示催化剂和反应速率成线性关系，图8a和8b数据表明，无论反应时间是5分钟还是40分钟，L18的ee值与产物(R)-3xi的对映选择性之间都存在线性关系，这表明一个配体与一个钯原子配位，形成活性催化剂（图 8）。

图8. 不对称钯催化合成联烯膦酯实验机制探索（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了探索反应的手性诱导起源，作者利用光学活性(S)-1t作为底物，(R,R)-L18作为配体，以84%的产率和98%的ee值得到产物(R)-3ti（图 9）。当使用(S,S)-L18甚至DPEphos作为配体，也能够得到相同的产物(R)-3ti，这表明手性催化剂是从外消旋的炔丙基苯甲酸酯中匹配与之相结合过渡态能量低的对映异构体，而在这个催化过程中，以(R,R)-L18为配体，(S)-1t的反应比(R)-1t的反应更快（图10a）。

图9. 不对称钯催化合成联烯膦酯实验机制探索（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

不对称钯催化合成联烯膦酯实验机理推测

基于上述的机制实验结果，作者推测了一个合理的催化模型：首先，Pd2(dba)3·CHCl3与L18配位产生的手性零价钯物种。零价钯中间体与炔丙基苯甲酸酯1经过氧化加成得到联烯钯中间体I。然后，中间体I与原位产生的互变异构体P(III)化合物交换形成中间体II。随后还原消除得到最终产物并再生了手性零价钯。由于芳基取代基与(R,R)-L18的1,2-二氨基环己烷主链之间存在空间位阻，手性钯物种与(S)-1的相应反应比与(R)-1的反应更快，这导致反应较高的对映选择性。重要的是，该反应的关键在于双齿手性配体与钯催化剂的配位能力远远强于原位生成的三价膦物种，这大大的减少了膦配位带来的副反应（图10b）。

图10. 不对称钯催化合成联烯膦酯实验推测机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

不对称钯催化合成联烯膦酯策略的应用

为了证明该反应的合成潜力，作者进行相应的克级规模反应，在标准条件下可以得到 1.10 g的产物(R)-3xi。产物(R)-3xi可以在室温下用HF/Py 轻松脱保护得到联烯醇(R)-6，产率为90%，ee值为93%。(R)-6经 Appel 反应可以得到烯丙基溴(R)-7，产率为 94%，ee值 为 93%。(R)-6通过Mitsunobu反应可以以82%的产率和91% ee得到N-烯丙基酰胺(R)-8。使用20 mol%的Cu(NO3)2·3H2O/TEMPO催化剂和氧气条件，(R)-6可以以 60% 的产率和 92% ee制备丙二醛(R)-9。使用25 mol%的Fe(NO3)3 ·9H2O/TEMPO/KCl催化剂和氧气条件，(R)-6以77%的产率和92% ee得到烯基羧酸(R)-10。此外，(R)-3aa很容易与溴素或碘环化形成卤素取代的11(39%, 90% ee), cis-11(43%, 90% ee), trans-12(44%, 91 % ee)和cis-12(34%, 93% ee)（图11）。

图11. 不对称钯催化合成联烯膦酯反应的克级反应和应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

麻生明院士团队发展了首例不对称催化合成联烯膦酯的反应，该反应利用廉价易得的炔丙基苯甲酸酯作为原料，得到具有高价值的轴向联烯膦酯。该反应不仅具有广泛的底物适用性和官能团兼容性，而且反应产物可以发生进一步转化和修饰得到具有高附加值的化合物。

文献详情：

Huanan Wang, Hui Qian,* Junliang Zhang,* Shengming Ma*. Catalytic Asymmetric Axially Chiral Allenyl C−P Bond Formation. J. Am. Chem. Soc. 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c04931