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从临床分类、诊断标准……到治疗及预后，一文总结

最近收了一个自身免疫性脑炎 （自免脑） 的患者，然后就在查房的时候，笔者被主任的一系列问题问得哑口无言。痛定思痛之下，笔者对于自免脑的临床分类及特点、诊断标准、治疗、预后进行了总结，在此同大家进行交流。

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临床分类

自免脑是一类由自身免疫机制介导的脑炎，其靶抗原位于神经元细胞表面，主要通过体液免疫引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果相对较好。而合并相关肿瘤且符合边缘性脑炎的自免脑则被称为副肿瘤边缘性脑炎，主要针对神经元细胞内抗原，通过介导细胞免疫反应引起不可逆的神经元损害。

此外，根据不同的抗体和临床综合征，可以将自免脑分为以弥漫性脑炎为主要表现的抗NMDAR脑炎，以精神行为异常、癫痫发作及近记忆力障碍为主要表现的边缘性脑炎（抗LGI1抗体、抗GABABR抗体、抗AMPAR抗体），以及莫旺综合征、抗GABAAR抗体脑炎等为主要表现的其他综合征 （表1） 。虽然广义上AQP4及GQ1b等也属于自身免疫性疾病，但由于其临床特征更类似脊髓病及周围神经病，有机会我们以后再来讨论。

表1 （可放大查看）

自身免疫性脑炎相关抗神经细胞抗体GAD：谷氨酸脱羧酶；两性蛋白：amphiphysin；NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受体；LGI1：富亮氨酸胶质瘤失活蛋白 1；GABABR：γ-氨基丁酸B型受体； AMPAR：α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体；CASPR2：接触蛋白相关蛋白2；DPPX：二肽基肽酶样蛋白；GABAAR：γ-氨基丁酸A型受体；D2R：多巴胺2型受体；GlyR：甘氨酸受体；PERM：伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎；mGluR：代谢型谷氨酸受体；AQP4：水通道蛋白4；MOG：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白；ADEM：急性播散性脑脊髓炎；－：无相关性或者无数据

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诊断标准

符合以下第1、2、4条考虑为很可能自免脑，同时符合以下4条考虑为确诊的自免脑。

（1）临床表现：急性或亚急性起病（＜3个月），具备以下1个或者多个表现：

①边缘系统症状：近记忆力减退、癫痫发作、精神行为异常。

②脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害。

③基底节或（和）间脑及下丘脑受累。

④不符合非器质性疾病的精神障碍。

（2）辅助检查：具有以下1个或者多个发现或合并相关肿瘤：

①脑脊液异常：脑脊液白细胞增多（＞5*10^6/L）或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞炎症或者寡克隆带阳性。

②神经影像学或者电生理改变：

I.MRI可提示边缘系统T2或者FLAIR单侧或者双侧异常高信号，但诊断特异性不高（图1）。

II.PET可提示边缘系统或者多发皮质和（或）基底节高代谢。

III.脑电图提示局灶性癫痫或癫痫样放电，也可提示弥漫性或者多灶分布的慢波节律。

（3）确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。

抗体检测主要采用间接免疫荧光法（IIF）。同时，根据抗原底物可以分为基于细胞底物的实验（CBA）及基于组织底物的实验（TBA）两种。其中CBA法具有较高的特异度及敏感度。

（4）除外其他病因，包括感染性疾病、代谢性与中毒性脑病、桥本脑病、肿瘤、遗传性疾病及神经系统变性病等。

图1 自免脑及不同疾病的类似的影像表现

A 双侧内侧颞叶高信号，患者诊断为边缘叶脑炎，脑脊液及血液未检测相关抗体 B 右侧海马高信号，患者诊断为胶质瘤 C 多发散在双侧白质高信号，患者诊断为急性播散性脑脊髓炎 D 双侧胼胝体高信号，诊断为Susac综合征（累及脑、视网膜、内耳微小血管的免疫介导血管内皮炎）E右侧额叶脱髓鞘样改变，患者诊断为MOG及AMDA抗体重叠综合征 F DWI提示类似CJD的花边征，患者诊断为AMPA相关脑炎

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抗NMDAR脑炎

（1） 临床特点：多见于儿童及青年，女性多于男性，儿童多出现行为症状及运动障碍，而成人多表现为精神症状及癫痫。

（2） 脑电图：多提示弥漫性慢波，偶可见癫痫波。30%左右患者可出现“极端delta刷”这一表现，表现为1-3Hz的delta波的上面重叠一些20-30Hz的beta波。

图2 极端delta刷

（3） 病因：值得注意的是，女性患者畸胎瘤的发生率为14.3%-47.8%，且重症患者中发病率较高，卵巢超声及盆腔CT有助于协助诊断。单纯疱疹病毒1型脑炎也是诱因之一。

（4） 少数患者叠加抗体介导的炎性脱髓鞘病变，如抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性或髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOG）。

（5） 诊断标准：确诊的患者需要符合以下3个条件：

① 以下6项主要症状中1项或者多项 I.精神行为异常或认知障碍 II.言语障碍 III.癫痫发作 IV.运动障碍/不自主运动 V.意识水平下降 VI.自主神经功能障碍或者中枢性低通气。

② 脑脊液CBA抗体阳性，若仅有血清，则CBA结果阳性外，还需要TBA及培养神经元进行IIF予以确认，且低滴度血清 （1:10） 不具有确诊意义。

③ 排除其他原因。

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边缘叶脑炎

除了边缘叶脑炎相关临床、脑脊液及MRI表现外，不同抗体脑炎也具有各自的临床特点。

（1） 抗lGI-1抗体脑炎

多见于中老年人，男性多于女性。以各种形式颞叶癫痫常见，特异性表现为面-臂肌张力障碍发作，表现为单侧手臂及面部甚至下肢频繁、短暂肌张力障碍样不自主动作，发作时间多为数秒。少数患者可以合并胸腺瘤及肺癌。

（2） 抗GABABR抗体脑炎

多见于中老年人，男性多于女性。主要特点为严重且难治的癫痫发作，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物治疗多无效。约1/3患者合并小细胞肺癌，可同时伴有抗Hu抗体阳性。

（3） 抗AMPK抗体脑炎

女性多发。表现为癫痫发作、记忆障碍和精神错乱，可伴有睡眠及运动障碍。约60%患者合并肿瘤，主要为畸胎瘤、肺癌及乳腺癌。

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其他综合征

（1） 抗CASPR2抗体

发病年龄中位数为60岁，与周围神经过度兴奋（肌颤搐、肌强直）及脑炎相关。约1/3患者表现为Morvan综合征，表现为周围神经过度兴奋伴脑病，可以自主神经功能障碍及消瘦等，多为男性，可与胸腺瘤及肺癌相关。

（2） LgLON5抗体相关脑病

发病年龄中位数为60岁，以睡眠障碍及运动障碍为主要表现，可出现核上性凝视麻痹等tau蛋白病表现，多存在HLA-DQB1基因异常。免疫治疗效果不佳，可发生猝死。

（3） 抗DDPX抗体

可出现僵人综合征及自主神经紊乱等，出现腹泻、便秘等表现。

（4） 抗mGLUR1、mGLUR5抗体脑炎

抗mGluR1抗体阳性患者多伴有亚急性小脑性共济失调，常见肿瘤是霍奇金淋巴瘤和前列腺癌，对免疫治疗反应较差。

抗mGluR5抗体阳性患者表现记忆力丧失和精神障碍，常与霍奇金淋巴瘤相关，称为“Ophelia综合征”。淋巴瘤治疗及免疫治疗后预后良好。

（5） 抗GlyR抗体

可合并伴强直及肌阵挛的进行性脑脊炎 （PERM） 及僵人综合征等，多与肿瘤无关。

（6） 抗GABAAR抗体

表现为快速进展性脑病伴行为或认知功能改变，头MRI可见多发皮层或皮层下病变。约1/3患者合并胸腺瘤。

（7） 抗D2R抗体

表现为基底神经节脑炎，帕金森症及舞蹈症等，多数不合并肿瘤，可能与自身免疫及A组β溶血性链球菌有关。

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治疗

主要为免疫治疗 （一线及二线治疗） 、对症治疗 （癫痫及精神症状） 及肿瘤治疗，以下为抗NMDA受体脑炎的治疗流程 （图3） ：

图3 抗NMDA受体脑炎治疗流程 IVIg为丙种球蛋白静脉注射治疗

（一） 一线治疗

①糖皮质激素治疗

甲泼尼龙1000mg/天静脉滴注3天后改为500mg/天3天后可减量为40-80mg/天，静点2周，或者直接改为口服醋酸泼尼松1mg/kg·d （或者甲泼尼龙4mg=醋酸泼尼松5mg） ，之后每2周减5mg。轻症患者可以不采用冲击治疗，总疗程为6个月左右。

②免疫球蛋白治疗

根据体重2g/kg，分3-5天静脉滴注，重症患者可以联合激素，或者每2-4周重复使用。

③血浆交换

可与激素联合使用，不宜在免疫球蛋白使用后立即进行、对于脑脊液阳性而血液阴性患者，疗效可能有待证实。

（二）二线治疗

①利妥昔单抗

375mg/m2体表面积静脉滴注，每周1次，根据外周血CD20阳性B细胞水平，共给药3-4次，至外周血细胞完全清除。

②环磷酰胺

750 mg/m2体表面积，溶于100ml生理盐水，每月1次，时间超过1h，病情缓解后停用。

（三）肿瘤治疗

若患者发现肿瘤，应由专科进行手术、放化疗等综合治疗，期间维持一线免疫治疗。对于≥12岁的女性未发现肿瘤NMDAR脑炎患者，建议4年内每6-12个月进行一次盆腔超声检查。

（四）癫痫症状控制

可使用广谱抗癫痫药物，如苯二氮䓬类、丙戊酸钠、左乙拉西坦等。终止癫痫持续状态的一线药物为地西泮静推或者咪达唑仑肌肉控制，二线药物为静脉使用丙戊酸钠，三线药物为丙泊酚。丙泊酚可以用于终止NMDAR脑炎难治性癫痫持续状态。恢复期患者不需要长期使用抗癫痫药物治疗。

奥卡西平可以诱发或者加重低钠血症，lg1抗体相关脑炎特异性不良反应发生率高，使用卡马西平、奥卡西平及拉莫三嗪等需注意不良反应。

（五）精神状态控制

可使用奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇及喹硫平，注意药物对于意识水平影响及锥体外系不良反应，免疫治疗有效后及时见停相关药物。

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预后

患者总体预后良好，80%左右患者功能恢复良好，早期接受免疫治疗患者预后更好。

重症抗NMDAR脑炎平均重症监护治疗周期为1-2个月，病死率2%-9.5%，少数患者完全康复需要2年以上。抗LGI-1抗体相关脑炎病死率为6%，抗GABABR抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。

复发率为12.0%-31.4%，可单次复发或者多次复发，平均间隔为5个月，通常复发病情较首次发病较轻。

参考文献：

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本文首发：医学界神经病学频道

本文作者：白衣松鼠

审核专家：李土明 副主任医师

责任编辑：陆离先生

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