导读

与亲电反应相比，碳硼烷B-H键的芳香亲核取代反应并不常见。近日，香港中文大学谢作伟院士课题组报道了一例吡啶(py)促进的1,2-二芳基-邻-碳硼烷B(4)-H与双胺基镁的芳香亲核胺化反应，生成4-R2N-邻-碳硼烷；以及在4,4'-二叔丁基-2,2'-二联吡啶(dtbpy)作用下，发生前所未有的笼异构化生成2-R2N-间-碳硼烷。文章链接DOI: 10.1002/anie.202202675.

正文

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

亲电取代反应是所有芳香族分子的特征性化学反应。作为苯的三维类似物，拥有三维芳香性的碳硼烷也具有这一特性，易与亲电试剂发生亲电取代反应。与此形成鲜明对比的是，苯与碳硼烷的亲核取代反应并不常见。此外，直接通过B-H活化合成胺化碳硼烷的方法也是有限的，已知的方法包括羧基辅助过渡金属催化B(4)-H胺化或酰胺化[1] (Scheme 1a)，以及近期报道的使用氨气进行的铱催化B(3)-H胺化[2] (Scheme 1b)。近期，谢作伟院士题组报道了格氏试剂(RMgX/ArMgX)能够通过亲核B-H取代选择性地活化邻碳硼烷中的B-H键，从而合成B-烷基化或B-芳基化邻碳硼烷[3] (Scheme 1c)；也有文献记载，[HCB11Cl11]-中的B-Cl键可以与有机叠氮化物发生分子内亲核取代，构建B-N键[4] (Scheme 1d)。基于上述文献研究，作者报道了吡啶(py)促进的邻-碳硼烷亲核B(4)-胺化反应以及在4,4'-二叔丁基-2,2'-二联吡啶(dtbpy)的作用下的笼异构化反应(Scheme 1e)。

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首先，作者采用2当量的Hauser碱(c-C5H10N)MgCl、Turbo-Hauser碱(c-C5H10N)MgCl·LiCl以及双胺基镁(c-C5H10N)2Mg进行反应，仅双胺基镁获得亲核B(4)-胺化产物4-(c-C5H10N)-1,2-Ph2-o-carborane，GC产率为47%。受这一结果的鼓舞，作者进一步筛选了溶剂与配体，以提高反应效率。结果表明，THF/甲苯的混合溶剂(1/19 in v/v)获得了良好的产率，吡啶衍生物可能是作为添加剂来促进这种亲核取代反应的效率。此外，作者注意到还生成了二胺化与脱硼产物，这可能归因于c-C5H10N-基团的强亲核性。作者推测，空间位阻更大且亲核性相对较弱的二苄胺(Bn2N-)基团可能解决化学选择性问题。因此，使用(Bn2N)2Mg作为亲核试剂进一步筛选反应条件。结果汇总在Table 1中。

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在标准反应条件下，作者对亲核B(4)-胺化反应的底物适用范围进行进一步考察，结果见Scheme 2。除了p-Cl和m-Cl外，笼C上苯环的对位或间位的给电子基团和吸电子基团均以69%-88%的产率得到相应的4-NBn2-o-carboranes (3aa-3la)。苯环上含有p-Cl或m-Cl时，由于脱氯物种的形成，以54%和50%的收率分离了目标产物3ha和3ka。笼C-(α）噻吩基化邻-碳硼烷也可以很好地转化成3ma (64%)。此外，使用其他烷基取代双胺基镁中N原子上的一个或两个苄基会导致3 (3ab-3aj)的产率显著降低。原因可能源于其他烷基胺的亲核性较强、空间位阻较小，导致形成二取代物种。值得注意的是，根据11B NMR谱图显示，该反应条件下，加入大量过量的吡啶会导致邻-碳硼烷1a发生严重脱硼，从而形成dicarbollide离子[C2B9H9Ph2]2-。

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此外，用10 mol% Pd/C氢气处理3aa，能以87%的分离收率获得脱除苄基的4-氨基-邻-碳硼烷4aa (Scheme 3)。

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已经有充分的证据表明，在高温下，o-carborane可发生热重排反应生成m-carborane。对于B(2)-胺化的间-碳硼烷，已知的合成方法仅限于脱硼/盖帽过程或苛刻条件下的热异构化，这些方法通常存在着反应效率低的问题。作者在B(4)-胺化反应的配体筛选过程中，发现在2当量的dtbpy存在下，以55%的GC产率生成了前所未有笼异构化产物2-(c-C5H10N)-1,7-Ph2-m-carborane。为避免由c-C5H10N-引起的脱硼反应，作者选择亲核性较弱的(BnMeN)2Mg作为亲核试剂来优化反应条件，结果汇总在Table 2。

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在最优化的反应条件下(Table 2, entry 9)，作者考察了亲核胺化/笼异构化反应的底物适用范围，结果汇总在Scheme 4中。在笼C-芳环上带有p-或m-烷基取代基的底物可以获得良好至优异的目标产物5 (60%-90%)，而带有p-或m-Cl基团的芳基(1h, 1k)，由于形成脱氯物种，分别以35%和32%的产率获得目标产物5hb和5kb。作者接着考察了双胺基镁的范围，替换其中一个苄基时，以81%–91%的产率获得目标产物5ac–5ae。使用其他烷基取代苄基，只能获得中等收率的目标产物5ag-5aj，以及伴随着二胺化和脱硼副产物。

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为阐明笼B-H键芳香亲核取代反应的机理，作者进行了DFT计算，结果表明：首先，笼B(4)-H取代了(Me2N)2Mg(THF)(Py)中的THF得到INT1，然后胺基的N对笼B(4)进行分子内亲核进攻，经历TS1形成笼开口中间体INT2。接下来Mg中心攫取B(4)-H，经历TS2形成笼闭合中间体INT3，这一过程是整个反应的决速步骤。最后，[(Me2N)Mg(μ-H)(Py)]2的离去，得到亲核笼B-胺化产物3a'。此外，作者早期的工作[3]表明，笼碳上芳基不仅可以降低B(4)-H顶点电荷，还可以阻止最缺电子的B(3,6)-H顶点被亲核试剂进攻。上述芳香亲核笼B-H取代的区域选择性很可能受空间位阻效应与电子效应的控制。

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为了深入了解形成B(2)-胺基间碳硼烷5的反应机理，作者进行了控制实验(Scheme 5)。不管存在或未存在2.4当量dtbpy，化合物3ai在THF/甲苯的混合溶剂中100 °C下反应2小时都是稳定的(Scheme 5a)。然而，在2.4当量的dtbpy存在下添加1.2当量的(BnMeN)2Mg以95%的产率得到笼式异构化产物5ai (Scheme 5b)。在不存在dtbpy的反应条件下，使用1.2当量的(BnMeN)2Mg处理3ai没有得到任何产物，向其中添加2.4当量的dtbpy，2小时后3ai完全转化为5ai (Scheme 5c)。

此外，在最佳反应条件下，3aa与1.2当量的(BnMeN)2Mg或nBu2Mg在2.4当量的dtbpy存在下，以定量产率得到笼异构化产物5aa (Scheme 5d)。与3ai (Scheme 5b)类似，在11 B NMR谱图中未观察到胺基交换产物，表明3aa中的笼B-NBn2基团在笼异构化过程中保持完整。

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上述实验结果表明，B(2)-胺化间-碳硼烷5可能源自B(4)-胺化邻-碳硼烷3的三角面旋转异构化过程(Scheme 6)，其中双齿配体dtbpy、反应温度以及镁配合物都是必需的。

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总结

基于DFT计算，谢作伟院士课题组提出了亲核笼B-H胺化的反应机理。它是一个分步B-N形成/B-H断裂过程，其中Mg-H形成/笼闭合是决速步骤。这项工作不仅为邻碳硼烷的直接、高效与区域选择性B-H胺化提供了一种无需过渡金属参与的方法，而且为开发亲核笼B-H官能化以及合成官能化间碳硼烷开辟了一条新途径。

参考文献：

[1]Y. Baek, S. Kim, J.-Y. Son, K. Lee, D. Kim, P. H. Lee, ACS Catal.2019, 9, 10418.; b) Y. K. Au, H. Lyu, Y. Quan, Z. Xie, J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 12855.; c) G. U. Han, Y. Baek, K. Lee, S. Shin, H. C. Noh, P. H. Lee, Org. Lett.2021, 23, 416.; d) G. U. Han, S. Shin, Y. Baek, D. Kim, K. Lee, J. G. Kim, P. H. Lee, Org. Lett.2021, 23, 8622.

[2]Y. K. Au, J. Zhang, Y. Quan, Z. Xie, J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 4148.

[3]a) C. Tang, J. Zhang, Z. Xie, Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 8642.; b) C. Tang, J. Zhang, J. Zhang, Z. Xie, J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 16423.; c) J. Zhang, C. Tang, Z. Xie, Chem. Sci.2020, 11, 9925.

[4]a) J. H. Wright II, C. E. Kefalidis, F. S. Tham, L. Maron, V. Lavallo, Inorg. Chem. 2013, 52, 6223.; b) A. L. Chan, J. Fajardo, Jr., J. H. Wright II, M. Asay, V. Lavallo, Inorg. Chem.2013, 52, 12308.; c) M. Asay, C. E. Kefalidis, J. Estrada, D. S. Weinberger, J. Wright, C. E. Moore, A. L. Rheingold, L. Maron, V. Lavallo, Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 11560.

文献详情：

Jie Zhang, Zuowei Xie*. N-Ligand-Enabled Aromatic Nucleophilic Amination of 1,2-Diaryl-o-Carboranes with (R2N)2Mg for Selective Synthesis of 4-R2N-o-Carboranes and 2-R2N-m-Carboranes. Angew. Chem. Int. Ed.2022. https://doi.org/10.1002/anie.202202675