2022年7月28日，上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授为第一作者的ORIENT-31研究正式发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志。杂志同期发表了来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心Arielle Elkrief和Helena Yu的评论：“can we get ORIENT-ed?”，魔方整理翻译后与大家分享。

EGFR-TKI彻底改变了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式。FLAURA研究结果显示三代TKI奥希替尼可显著改善PFS和OS，后获批用于转移性EGFR突变NSCLC的一线治疗。然而，EGFR-TKI治疗后耐药几乎不可避免，对后续有效的治疗策略的需求仍未得到满足。

针对经过三代EGFR-TKI治疗或一代、二代TKI治疗后未发生T790M突变、出现疾病进展的患者，常使用含铂双药化疗+贝伐珠单抗作为标准方案，但有效率并不理想，而单药免疫治疗几乎没有获益。

此次发表的是ORIENT-31研究的首次中期分析，纳入444名转移性EGFR突变非鳞NSCLC患者，他们接受EGFR-TKI治疗后出现疾病进展。患者被随机分配接受：（1）信迪利单抗+IBI305（贝伐珠单抗生物类似药）+培美曲塞和顺铂；（2）信迪利单抗+培美曲塞和顺铂；（3）培美曲塞和顺铂（单独化疗）。

研究结果显示，与单独化疗组相比，信迪利单抗+IBI305+化疗组的PFS（主要终点）改善（中位PFS：6.9个月 vs 4.3个月；HR：0.46，p＜0.0001) （下图） 。信迪利单抗+IBI305+化疗组 vs 信迪利单抗+化疗组的比较尚不成熟，尚无OS数据。

图片来自：Lance t Oncol. 2022; S1470-2045(22)00382-5.

针对EGFR突变的NSCLC患者，ORIENT-31是首个显示联合抗血管生成+PD-1抑制剂+化疗能取得获益的随机化研究，其他正在进行的、评估化疗联合免疫治疗的研究还有KEYNOTE-789和CheckMate 722。ORIENT-31证实了IMpower 150研究的亚组分析，该研究亚组分析显示贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+化疗在58名EGFR突变NSCLC患者中能取得获益。

临床前研究支持VEGF抑制剂+免疫检查点抑制剂可在EGFR突变肺癌中产生协同作用。先前也有研究显示，EGFR突变肺癌对VEGF抑制剂的敏感性增强。与单独使用EGFR-TKI相比， EGFR-TKI+VEGF抑制剂的PFS有所改善，但OS获益尚不明确。ORIENT-31研究中，信迪利单抗+IBI305+化疗组的PFS获益是否能转化为OS获益尚不清楚。另有一个悬而未决的问题是，贝伐珠单抗与信迪利单抗分别作出了怎样的贡献？因为目前没有提供信迪利单抗+化疗组的数据。

如果有更成熟的数据结果来显示信迪利单抗+IBI305+化疗可改善PFS和OS，这将会给正在进行中的临床试验带来挑战。FLAURA2研究，旨在评估在EGFR突变NSCLC患者中，一线使用奥希替尼联合或不联合化疗的结果。既往研究显示，一线治疗中将吉非替尼+化疗时，PFS和OS可取得获益。如果FLAURA2结果显示一线使用奥希替尼+化疗能取得获益，则可能会避免在二线中使用化疗 （下图） 。在一线中使用最有效的治疗，或可提供更大的机会来避免耐药性，并最大限度地减少与疾病相关合并症的发生。FLAURA研究中，有30%（31/101）的患者未接受后续治疗，这提示了前线使用最佳治疗的重要性。

图：将ORIENT-31以及其他正在进行的研究结果进行整合，展示临床实践中的潜在治疗策略.

另一个需要考虑因素是，需要明确ORIENT-31中患者对先前TKI产生耐药的机制，有部分靶向治疗组合可用于这部分患者，例如MET+EGFR-TKI等。因此，准确识别耐药机制并进行个体化治疗非常重要。

总体来说，ORIENT-31是第一个显示化疗+VEGF抑制剂+PD-1抑制剂组合对经EGFR-TKI治疗后进展患者能取得获益的前瞻性研究。然而，在采用该方案之前，需完善信迪利单抗+化疗以及单独化疗的成熟数据，以了解不同药物的贡献。此外，FLAURA2研究结果也值得关注，有助于确定最佳治疗顺序和治疗组合。生物标志物（如共突变和ctDNA）将有助于确定个性化的治疗选择。

参考文献

Lancet Oncol. 2022; S1470-2045(22)00449-1. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00449-1.