非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是世界范围内最普遍的慢性肝病，并且已成为一个严重的公共卫生问题，尚未获得批准的治疗方法。NAFLD 的发展与肝脏脂质含量密切相关，NAFLD 患者的肝脏新生脂肪生成 (DNL) 率明显高于瘦人。白三烯 B4 (LTB4) 是花生四烯酸的一种代谢物，在肥胖中显着增加，在促炎细胞因子产生和胰岛素抵抗中起重要作用。但肝脏LTB4/Ltb4r1在脂质代谢中的作用尚不清楚。
2022年8月5日，中国医学科学院/北京协和医学院药物研究所李平平及温州医科大学黄志锋共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为“Hepatocyte Ltb4r1 promotes NAFLD development in obesity”的研究论文，该研究发现Ltb4r1 的肝细胞特异性敲除改善了饮食和遗传诱导的肥胖小鼠的肝脂肪变性和全身胰岛素抵抗。在 Ltb4r1 HKO 肥胖小鼠中，参与从头脂肪生成 (DNL) 和脂肪酸酯化的关键酶的 mRNA 水平降低。LTB4/Ltb4r1 直接促进 HepG2 细胞和原代肝细胞中的脂肪生成。机制上，LTB4/Ltb4r1 通过激活肝细胞中的 cAMP-PKA-IRE1α-XBP1s 轴促进脂肪生成，进而促进由 XBP1s 调节的脂肪生成基因的表达。此外，通过 Ltb4r1 抑制剂或慢病毒-shRNA 递送抑制 Ltb4r1 可减轻肥胖小鼠的脂肪肝表现。
总之，该研究发现LTB4/Ltb4r1 通过激活 PKA-IRE1α-XBP1s 直接促进肝细胞脂肪生成，从而促进脂肪生成基因的表达。抑制肝细胞 Ltb4r1 可改善肝脂肪变性和胰岛素抵抗。 Ltb4r1 是 NAFLD 的潜在治疗靶点。
脂肪肝，也称为肝脂肪变性，被描述为肝细胞中脂质的异常积聚，是非酒精性脂肪肝（NAFLD）的主要特征之一。NAFLD 在肝脏脂肪堆积至少 5% 的个体中被诊断出来，大致可分为两种亚型：单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。NAFLD 是全球最普遍的慢性肝病，已成为严重的公共卫生问题。NAFLD 的患病率已增加到 34%。据估计，大约 20% 的 NAFLD 患者患有 NASH，其中一部分人可能会发展为进行性肝损伤，进而发展为纤维化、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。此外，NAFLD与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病密切相关，是代谢并发症的重要组成部分。
NAFLD 的发展与肝脏脂质含量密切相关，肝脏脂质含量受脂质获取和脂质消耗之间平衡的影响。NAFLD 伴随着许多病理生理变化：从头脂肪生成 (DNL) 和极低密度脂蛋白 (VLDL) 生成增加；增加循环脂质的摄取；减少肝脏脂肪酸氧化和脂肪组织中不受限制的脂肪分解。DNL是从乙酰辅酶A合成脂肪酸的代谢途径。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，然后FASN将丙二酰辅酶A转化为棕榈酸。然后棕榈酸酯经过一系列去饱和、延伸和酯化步骤，最终以甘油三酯的形式储存或以 VLDL 颗粒的形式输出。 NAFLD 患者的肝脏 DNL 发生率明显高于体型瘦的人。
一项研究表明，与肝脏脂肪较低的受试者（3.1±2.7%，n=11）相比，肥胖受试者的特征在于 NAFLD 的 DNL 增强（18.3±3.6%，n=13）。研究进一步支持了 DNL 在 NAFLD 中的重要性，研究表明在肥胖的 NAFLD 患者中，大约 26% 的肝脏甘油三酯来自 DNL。同样，一项研究表明，在瘦、无脂肪肝的肥胖和肥胖-NAFLD 组中，肝脏 DNL 对肝内甘油三酯增加的贡献分别为 11%、19% 和 38%。这些可用的临床数据共同表明，DNL的失调是 NAFLD 患者肝脏脂质积累的核心特征。此外，没有批准的 NAFLD 药物疗法。仍需要进一步的研究来探索 NAFLD 的潜在机制和潜在的治疗靶点。抑制DNL可能是抑制或预防NAFLD进一步恶化的重要途径。
NAFLD 发展和进展的潜在机制是复杂和多因素的。胰岛素抵抗、脂毒性、先天免疫激活、氧化应激、肠道菌群失调、脂肪组织功能障碍、饮食（饱和脂肪和果糖的消耗）和久坐不动的生活方式是导致 NAFLD 进展的多种因素。此外，异常的脂质积累通常与肝细胞中受干扰的内质网 (ER) 蛋白稳态有关。内质网功能障碍与 NAFLD 病理有关。
文章模式图（图源自Hepatology ）
内质网应激激活未折叠蛋白反应（UPR），可以通过减弱蛋白质翻译、增加蛋白质折叠和促进未折叠蛋白降解来恢复内质网稳态。UPR 包含 3 个典型分子分支，PERK-eIF2α-ATF4、IRE1α-XBP1 和 ATF6。IRE1α 是最保守的 ER 应力传感器，具有两种亚型：IRE1α 和 IRE1β。当 ER 应激发生时，IRE1α 二聚化并自磷酸化以激活其激酶和核糖核酸内切酶活性。IRE1α 激活导致 X-box 结合蛋白 1 (XBP1) mRNA 的非常规剪接并翻译成转录因子 XBP1s。XBP1s 增强 ER 蛋白折叠、分泌、ER 相关降解 (ERAD) 和脂肪生成。
白三烯 B4 (LTB4) 由花生四烯酸（AA，一种多不饱和 omega-6 脂肪酸）通过 5-脂氧合酶、5-脂氧合酶激活蛋白和白三烯 A4 水解酶催化产生。Ltb4r1 被称为高亲和力 LTB4 受体，在各种白细胞中表达，负责 LTB4 依赖性白细胞迁移。LTB4 在肥胖症中升高，并且 LTB4 直接激活肝细胞中的 Ltb4r1 并导致细胞胰岛素抵抗。Ltb4r1 在肝细胞中大量表达，研究人员假设肝 LTB4/Ltb4r1 调节脂质代谢。
在这项研究中，发现肝细胞中 Ltb4r1 的特异性敲除改善了高脂饮食 (HFD) 喂养或遗传诱导的 db/db 肥胖小鼠的肝脂肪变性。在原代肝细胞中，LTB4/Ltb4r1 通过激活 IRE1α-XBP1s 通路直接促进脂肪生成，进而促进脂肪生成基因的表达。此外，通过抑制剂 CP-105696 或慢病毒-shRN A 递送抑制 Ltb4r1 可减轻遗传诱导的肥胖小鼠的脂肪肝表现。总体而言，该研究结果表明 LTB4/Ltb4r1 通过促进肝细胞中的脂肪生成来促进 NAFLD 的发展，并可能代表 NAFLD 的潜在治疗靶点。
参考消息：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32708
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