撰文 | Qi
急性髓性白血病（AML）的特征是髓系细胞的肿瘤性增殖，其遗传特征包括16种复发性基因重排和大量独特的肿瘤特异性畸变，此外，60个基因表现出复发性点突变以及数千个较少突变的基因。常规化疗将蒽环类药物与核苷类似物相结合，随后对20%的患者进行骨髓移植，然而也只有20%的患者得到持久缓解。最近，单细胞测序已被用于描述定义六种不同AML肿瘤成熟状态的基因表达特征【1】，也陆续出现包括靶向突变酶小分子、全反式维甲酸联合三氧化二砷等靶向治疗方案。尽管如此，耐药性和复发性仍然是AML持续存在的问题，需要更全面地了解驱动药物反应的生物学因素。
近日，来自美国俄勒冈健康与科学大学的Jeffrey W. Tyner团队等多个团队在Cancer Cell杂志上发表了一篇题为Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia的文章，他们提供了由AML患者标本的分子、临床和药物反应数据组成的功能基因组资源，展示了强大的跨队列一致性并确定了药物反应的特征。反卷积转录组数据表明药物敏感性受AML细胞分化状态的广泛控制，临床模型显示单个基因PEAR1尤其对于年轻患者而言是患者生存的最强预测因子之一。总之，这项工作扩展了一个大型功能基因组资源，为机制探索和药物开发提供了途径，并揭示了预测AML结果的工具。
为了更好地了解影响AML药物反应和临床结果的因素，该团队开发了一个综合平台将来自805名患者的942个样本的跨队列临床、细胞和分子特征相联系，相关数据可在Vizome (www.vizome.org/aml2) 网站检索。与最近的研究结果类似，作者也观察到AML中的药物反应模式有时与AML肿瘤细胞的成熟状态相关，某些药物分别对分化程度较低的细胞状态的肿瘤（BCL2i、CDK4/6i）或对分化状态更高的肿瘤（BETi、MEKi）表现出更强的功效【2-4】。单细胞测序技术仅定义了AML中六种不同细胞类型的基因表达模式，同时，可以通过对深度测序数据的反卷积以推断不同细胞类型的比例【1, 5】，基于此，作者比较了加权基因共表达网络分析（WGCNA）确定的基因表达模块与细胞类型差异之间的关系，并观察到许多显著的相关性，例如RUNX1与HSC样（最原始）和cDC样（最分化）都显示出强相关性。
图1. 表达模块特征基因和分化细胞类型评分的相关性
接下来，作者想确定与AML细胞分化状态相关的反应药物的广度，因而将六种细胞类型评分与整个小组的药物反应进行比较，73种药物的层次聚类揭示了三个主要组别，比如一簇包括系列抑制剂可以对HSC和祖细胞样状态具有更大的活性，一簇对cDC和单核细胞样状态具有最大活性等。整合数据集的样本量增加产生了药物反应与突变状态的许多相关性，作者汇总了来自Cancer Targetome等的药物-靶点关系数据集产生了25个药物家族，观察到所有测试样品中药物家族的总体反应不同。其中一些家族例如[PIKKs]表现出更大的整体活性，而其他家族例如[AurK]表现出通常较低的敏感性。除了预期的关联性外，作者还观察到许多意料之外的联系，比如几种治疗难治性遗传亚型（TP53、STAG2、RUNX1）对磷脂酰肌醇激酶家族（PIK）抑制剂表现出更高的敏感性，而N/KRAS突变赋予对细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂更高的敏感性等。
最后，研究人员想探索WGCNA表达模块和细胞类型评分与数据集中临床变量（包括总生存期、肿瘤负荷和细胞组成、年龄、转化或治疗相关状态以及预后类别）之间的相关性。为了确保与总生存期的可靠关联，作者将此分析限制在初始急性白血病诊断时收集的样本，这些特征的聚类揭示了一个包含三个WGCNA模块（3、9和12）的分支以及与较短的总生存期相关的HSC样细胞类型评分。其中，模块3和血小板内皮聚集受体1（PEAR1）的表达都与HSC样评分呈正相关。作者进一步探索个体PEAR1表达与临床参数的关联，发现单个PEAR1基因表达尤其可以区分年轻患者的结果。
总之，这项工作通过对大量患者样本数据的综合分析，表明药物敏感性与肿瘤细胞分化状态的广泛关联性，鉴于细胞类型评分与药物反应之间存在很强的关联，因此在评估药物敏感性的临床差异时，应评估这些细胞表型的分布。测试细胞类型与其他疾病或患者特征之间的相互作用可以帮助识别药物反应的潜在混杂因素或修饰因素。重要的是，通过对临床结果的分析得出了AML的预后和潜在可靶向特征，值得进一步测试和探索。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.07.002
制版人：十一
参考文献
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