*仅供医学专业人士阅读参考

是时候拓展一下知识储备啦！

有些疾病对于一个医生而言可能在职业生涯中都没听说过。最近有幸碰到了下面这样一个患者，分享给各位同仁。

患者，男，63岁，4年前开始在情绪激动时发作胸憋闷，无胸痛、放射痛、出汗，每次持续时间约2-3秒自行缓解。

就诊于外院行冠状动脉造影报告：左主干未见有意义狭窄，左前降支近中段狭窄30%，中段可见心肌桥，第一对角支开口狭窄50%，中间支开口狭窄约30%，回旋支中段狭窄约30%，右冠中远段管壁不规则，狭窄约30%。冠状动脉分布呈右优势型。

平日口服阿司匹林、瑞舒伐他汀治疗。1个月前开始，再次发作上述症状，持续时间2-7分钟自行缓解，其余发病特点同前，患者为求复查冠状动脉造影及进一步治疗来我院。

既往史：高血压病史4年，血压最高达160/100mmHg，平日口服厄贝沙坦氢氯噻嗪片治疗，血压控制于130-140/80-90mmHg。

个人史：吸烟30年，约20支/日，戒烟4年。婚育史、家族史未诉异常。

查体：血压 147/101mmHg。皮肤黏膜黄染、巩膜黄染。颈静脉无怒张。双肺（-）。心率 70次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，无腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛及肌紧张；叩诊肝脏不大，肝区无叩击痛；莫氏征（-）；移动性浊音（-）。双下肢无水肿。

图1 巩膜

图2 颈部

图3 上肢
（温馨提示：注意与左边雪白无暇的皮肤进行对比）

冠脉介入还能做吗？

本想是个简单患者，麻溜搞定就出院了，万万没想到仔细一查体却发现我失算了。好吧，再回过头来问病史。

一顿飞沫终于问出：患者在十几岁的时候就发现皮肤黏膜和巩膜黄染；患者有5个弟弟、1个妹妹，除1个弟弟外，其他均有皮肤黏膜和巩膜黄染，且发现黄染的年龄与患者相近，因平日都无任何不适症状，故常年未就医，直至患者4年前在外院行冠状动脉造影后才开始就医。

自诉曾先后去两家医院的消化科就诊，做了许多检查，他只记得化验胆红素高，其他具体情况已记不清，检查报告单也找不到了，总之未明确诊断。

患者父母并非近亲结婚，患者本人及其弟弟、妹妹既往均无特殊药物使用史，无特殊物质接触史，饮食习惯均与同村的人一样，无特殊，同村的人均未发现有皮肤黏膜和巩膜黄染者。

在此，稍微感慨一下，医生问病史也是一门学问，这个患者已经很不错了。不知道大家都碰到过什么样的，总之我碰到过颠三倒四的、循环播放模式的、答非所问的、思维超速跳跃的、喋喋不休导致你连一句话也插不进去的、你问一句话他爱答不理只回答1-2个字的……

言归正传，当时我首先考虑应该是家族遗传性疾病，尽管他的父母亲没有黄染的情况，但如果隐性遗传完全是可能的。当然，自身首发基因突变的原因也需考虑，但直系亲属中这么多人发病，就可以排除这种可能了。

这个患者到底能不能做冠脉介入？这是我接下来思考的问题。

读到这里可能有同仁会说，他4年前不是做过造影吗，也没出现啥问题，有啥不敢做的？我想其实就类似“肝素诱导的血小板减少”一样的道理，毕竟再低概率的事件，对于患者而言就两种情况“未发生（0%）与发生（100%）”，多考虑一些应该有益无害：比如术中再次使用肝素和造影剂可以吗，与患者这种未明疾病会相互影响吗？继续长期服用冠心病相关药物阿司匹林、他汀类等会加重肝功能的异常吗……

想到这里，回忆起似乎多年前在某个考试资料中看到过遗传因素导致的黄疸，大致的内容记得好像比较接近，但诊断的名称是英文的，怎么也想不起来了。算了，还是处理医嘱，先完善检查吧。

最终明确诊断

回去查了相关文献，终于找到了那个疾病的诊断名称，顺便将其他可能的疾病也看了一遍。

辅助检查结果回报，肝功：总胆红素 224.8μmol/L、直接胆红素 13.25μmol/L、间接胆红素 211.55μmol/L，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总蛋白、白蛋白、球蛋白等均正常；肌红蛋白、凝血系列、传染病系列及其他常规、生化等均正常；腹部彩超正常。

本来准备请个消化科会诊，但是患者表示消化科看两次了，不想再看了，希望能尽快安排冠脉介入，经沟通及告知可能的风险后，选择先做了冠状动脉造影，病变只需继续药物保守治疗即可。

术后复查肝功：总胆红素 285.84μmol/L、直接胆红素 14.7μmol/L、间接胆红素 271.14μmol/L，其他项目正常。

之后患者做了基因检测，漫长的等待后终于有了结果：基因 UGT1A1，变异信息 c.1456T>G（p.Tyr486Asp）；基因 UGT1A1，变异信息 c.211G>A（p.Gly71Arg）。至此，结合患者临床表现和辅助检查，考虑Gilbert综合征，诊断也得到了消化科同事的认同。

讨论与思考

▌Gilbert综合征是什么？

Gilbert综合征是一种因胆红素结合障碍而导致血液中间接胆红素水平升高为主的先天性非溶血性疾病，其遗传模式通常为常染色体隐性遗传，但也可能为显性遗传，可发生于任何年龄，以间歇性黄疸为特征，对预期寿命没有影响[1,2]。

国外有报道Gilbert综合征的发病率为3-13%，男性多于女性[3]，国内尚未见大型的流行病学调查数据，可见，其并非罕见疾病，当然那是对于消化科医生而言，对于心血管内科医生则不然。

▌Gilbert综合征的临床表现

通常表现为无痛性、非瘙痒性黄疸或在常规血液检测中偶然发现高胆红素血症。一些非特异性症状，如腹痛、上腹部胀满、疲劳和脂肪不耐受，偶尔也有报道[4]。

在无其他疾病影响的情况下，肝酶正常，肝脏合成功能（凝血、白蛋白）正常，溶血筛查阴性。严重体力消耗、禁食、睡眠不足、酒精、脱水、手术和并发疾病可能会加重黄疸[2]。

▌本例患者Gilbert综合征原因

本例患者在进行冠状动脉造影后，发现黄疸较前有所加重，化验总胆红素、直接胆红素、间接胆红素均较术前增加，其中以间接胆红素为著，但未查阅到造影剂或肝素导致Gilbert综合征患者胆红素升高的相关文献，故考虑可能与手术应激、睡眠不足等因素有关。

▌Gilbert综合征无需特殊治疗？

Gilbert综合征被认为是一种慢性良性疾病。来自希腊外国友医的一篇综述写到“由于Gilbert综合征是一种良性疾病，因此无需特殊治疗，一旦确诊，应向患者保证这不是一种疾病，并且无需任何饮食限制”[5]。不禁感慨，什么样的环境才能造就出来这样的自信，好羡慕！

当然这主要强调了该病是良性的、本身无需特殊治疗，但不承认是一种疾病可能欠妥。研究表明，UGT1A1除了参与胆红素代谢外，还参与一些药物的代谢，如伊立替康等。如果UGT1A1基因缺陷，会导致伊立替康葡萄糖醛酸化代谢障碍，从而引起肠黏膜损伤、腹泻、粒细胞缺乏等[6]。

UGT1A1的某些突变可增加肠癌的患病风险[7]。Gilbert综合征患者在联合使用吉非罗齐和他汀类药物时增加肌病的发生率[2]。另有研究表明，Gilbert综合征基因型与胆结石和胆囊纤维化的风险显著相关[8]。

总结

疾病常可累及多个系统、器官、组织，因此在诊疗过程中也常常需要医生全面考虑、权衡利弊，以使获益最大化，伤害最小化。

医生有必要不断的拓展知识储备，以从容应对各种临床疾病的挑战。Gilbert综合征是一种以间接胆红素升高为主的遗传性良性疾病，一般无需特殊治疗，但已有部分文献报道了其可能存在的风险，未来仍有许多问题需要进一步研究。

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参考文献：

[1]Claridge, L. C., Armstrong, M. J., Booth, C., & Gill, P. S. (2011). Gilbert's syndrome.BMJ (Clinical research ed.), 342, d2293. https://doi.org/10.1136/bmj.d2293

[2]King, D., & Armstrong, M. J. (2019). Overview of Gilbert's syndrome.Drug and therapeutics bulletin, 57(2), 27–31. https://doi.org/10.1136/dtb.2018.000028

[3]Keren, G., & Mazilis, A. (2007). Gilbert syndrome presenting in a young boy, confirmed by the rifampin test.The Israel Medical Association journal : IMAJ, 9(8), 626–627.

[4]Preisig, D., Bircher, J., & Preisig, R. (1982). Positive Diagnose des Gilbert-Syndroms. Retrospektive Analyse von 59 Fällen mit spezieller Berücksichtigung des Nikotinsäure-Tests [Positive diagnosis of Gilbert syndrome. Retrospective analysis of 59 cases with special reference to the nicotinic acid test].Schweizerische medizinische Wochenschrift, 112(33), 1122–1129.

[5]Fretzayas Andrew., Moustaki Maria., Liapi Olga., Karpathios Themistocles.(2012). Gilbert syndrome. Eur J Pediatr, 171(1), 11-5. doi:10.1007/s00431-011-1641-0

[6]Atasilp, C., Chansriwong, P., Sirachainan, E., Reungwetwattana, T., Chamnanphon, M., Puangpetch, A., Wongwaisayawan, S., & Sukasem, C. (2016). Correlation of UGT1A1(*)28 and (*)6 polymorphisms with irinotecan-induced neutropenia in Thai colorectal cancer patients.Drug metabolism and pharmacokinetics, 31(1), 90–94. https://doi.org/10.1016/j.dmpk.2015.12.004

[7]Erlinger, S., Arias, I. M., & Dhumeaux, D. (2014). Inherited disorders of bilirubin transport and conjugation: new insights into molecular mechanisms and consequences.Gastroenterology, 146(7), 1625–1638. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2014.03.047

[8]Tankanitlert, J., Morales, N. P., Fucharoen, P., Fucharoen, S., & Chantharaksri, U. (2008). Association between promoter and coding region mutations of UDP-glucuronosyltransferase 1A1 and beta-thalassemia/Hb E with cholelithiasis.European journal of haematology, 80(4),351–355.https://doi.org/10.1111/j.1600-0609.2007.01010.x

本文首发：医学界心血管频道

本文作者：杨利国 山西省人民医院心内科

本文审核：赵洁慧

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