赵长林教授：癌症早期检测与癌症筛查有何不同？常规体检与防癌体检、癌症筛查一样吗？

作者：赵长林

本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。

专家简介

赵长林教授

• 国家三级教授 肿瘤学博士

• 大连大学附属新华医院主任医师

• 大连结肠与直肠癌诊疗基地负责人
  

• 大连市社区卫生服务研究会副会长
  

• 大连社区肿瘤防治专委会主任委员
  

• 中国抗癌协会辽宁省胃癌专业委员会常务委员
  

• 中国医学教育协会腹部肿瘤专委会辽宁基地常务委员
  

• 中华普通外科学文献（电子版）第三届编辑委员会编委
  

• 中华结直肠疾病电子杂志第二届编辑委员会特邀审稿专家

引言

癌症对全世界的公共卫生有着重大影响。癌症筛查和早期诊断是降低社会负担的重要策略。众所周知，如果癌症能早期发现，早诊早治，患者可有较高的治愈率和5年生存率，而晚期癌症随着疾病进展医疗费用也会随着急剧地增加。

中国在2019年发布的《健康中国行动（2019-2030年）》（以下简称《健康中国行动》）中定下目标：到2022年和2030年，总体癌症5年生存率分别不低于43.3%和46.6%。在《健康中国行动》中，癌症防治行动已经占据了重要地位，明确提到需要对发病率高、筛查手段和技术方案比较成熟的重点癌症，制定筛查与早诊早治指南。癌症筛查是《健康中国行动》的重要步骤，是“中国城市癌症早诊早治项目”的重要环节，也是癌症二级预防的重要内容。

癌症早期几乎没有症状，一旦癌症出现明显症状就失去约50%根治性治疗的机会。失去根治性治疗的机会，就等于失去了治愈的希望。一些倍受晚期或转移性结直肠癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌折磨的患者，原本可以通过筛查、早期发现，早期诊断等手段进行预防和早诊早治。目前，学术界公认四种癌症（结直肠癌、肺癌、乳腺癌和宫颈癌）可以通过筛查实现防控癌症的目标。

癌症早期检测是全球科学家关注的重点

医学技术的进步为人类提供了有力的工具和手段去揭示癌症发生的分子机制，液体活检（Liquid biopsy）是通过下一代测序（Next Generation Sequencing，NGS）检测血液中携带的与癌症相关的生物标志物，或捕获人体内肿瘤脱落进入血液的肿瘤细胞、DNA或RNA等成分，主要针对肿瘤细胞脱落到体液中的循环肿瘤DNA（circulatingtumor DNA, ctDNA）、血浆游离DNA （circulating cell free DNA,cfDNA）、循环游离RNA（circulating cell- free RNA，cfRNA）、循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTC）和外泌体（exosome）等成分进行检测，是肿瘤组织检测技术的补充。ctDNA序列中的癌症特异性突变可以作为一种新型的癌症生物标志物，有助于从一组健康个体中鉴别癌症患者。目前国内外开展液体活检的检测对象主要包括以下三种：ctDNA、cfDNA、CTC，多数以ctDNA检测为主。癌细胞的凋亡、坏死和分泌均可能释放ctDNA，可反映癌症全基因组，其潜在的临床实用性受到高度的关注。释放到血浆的小片段ctDNA 可运用数字微滴PCR（digital droplet PCR，ddPCR）、BEAMing技术等高敏感度的检测方法检测；大片段ctDNA 可运用如全基因组测序等敏感度相对低的检测方法检测。分析ctDNA相对于正常基因组的位点突变信息可以提供癌症诊断、疗效及耐药监测、预后评估等信息，具有临床应用价值。那么，液体活检和下一代测序在癌症筛查中价值如何？癌症早期检测与癌症筛查有何不同？

癌症早期检测与癌症筛查有何不同？

随着液体活检应用场景的不断拓展，癌症“早筛”这个名词进入公众视野。“早筛”一词起源于新生儿的疾病早期筛查，主要指的是早期发现胎儿的智力发育以及判断有无家族遗传病的检查。目前，国内常将癌症早期检测称作癌症“早筛”。所谓癌症“早筛”是指用特定的癌症早期检测技术，如ctDNA、cfDNA等检测，在无症状的健康人群中早期检测出癌症的高危人群，或给可能会患癌症的高危人群一个预警。“癌症早期检测”在英文中表述为“Earlydetection of cancer”，而“癌症筛查”的英文为“Cancer screening”，到底癌症早期检测与癌症筛查有何不同呢？

癌症早期检测

首先介绍一篇题为“Next-generation sequencing in liquid biopsy: cancer screening and early detection（液体活检和下一代测序: 癌症筛查和早期检测）”的综述,，文中着重介绍了液体活检和下一代测序在癌症筛查和早期检测中的应用，与NGS相关的技术和方法，总结了近年来研究进展和存在的问题，讨论了今后研究方向 （图1）。

图1 液体活检和下一代测序: 癌症筛查和癌症早期检测

在液体活检领域，NGS已应用于ctDNA的测序，ctDNA在癌症分类、监测、预后和治疗等方面已有广泛的应用。液体活检的主要优势在于便捷性和非侵入性，虽然液体活检理论上非常好，但目前还存在一些问题：

1.液体活检通常不能很好的检测早期癌症。以往研究已证明，血浆中ctDNA与肿瘤大小及分期相关。各种类型癌症的I期患者每5ml血浆中癌症突变少于10个拷贝，相比之下，晚期癌症患者血浆中癌症突变的拷贝数增加了10倍到100倍。对于II-IV期的非小细胞肺癌或者结直肠癌，血液ctDNA 检测的阳性率能够达到80%～90%，甚至达90%以上。这是因为晚期或转移性癌症可释放更多的DNA，所以血液ctDNA 检测的阳性率较高。我们知道，在癌细胞侵袭和转移时都必须穿过基底膜。癌细胞在穿过基底膜之前，先与基底膜粘连，然后癌细胞产生IV型胶原酶等导致基底分解和破坏、呈节段性缺损，利于癌细胞穿过基底膜进入周围组织和循环系统。在早期癌症或者癌前病变阶段，由于存在完整无损的基底膜，血液中ctDNA含量非常低。因此，I期非小细胞肺癌或者早期结直肠癌血液ctDNA 检测阳性率低，这将限制液体活检和NGS在早期癌症筛查中的应用。

2.由于早期癌症患者血液中的ctDNA含量非常低，无症状个体的ctDNA 浓度只有1～10ng/ml，所以对液体活检早期检测癌症的敏感性提出非常高的要求，但低丰度带来的灵敏性低是液体活检应用于早期癌症筛查的最大瓶颈，虽然随着技术的进步基于基因突变的ctDNA检测方法的灵敏性也越来越高，但目前尚未达到临床应用的要求。虽然许多ctDNA测序方法具有高灵敏性，可以在癌症早期检测出极低水平的突变频率，如BEAMing（结合了数字PCR及流式技术）、ddPCR、靶基因扩增子深度测序（TAM⁃Seq）可以检测到0.01%或更低的ctDNA，但如何在健康人群中有效地进行大规模的癌症早期检测仍是一个挑战。

3.除了敏感性之外，基于ctDNA 的早期检测的特异性也具有挑战性。与癌症相关的驱动突变会随着年龄的增长而发生，即使在一生中从未患过癌症的个体中也是如此。例如，已在超过 10% 的非癌症对照中检测到 TP53 基因突变。在良性疾病的痣中检测到 BRAF 基因突变，在脂溢性角化病中检测到 FGFR3基因突变。因此，在 cfDNA或 ctDNA早期检测到癌症相关突变时，可能并不表明受检个体已经患有癌症或将在一生中患上癌症。

4.应用ctDNA早期检测癌症时,血液中除了癌细胞之外，还有来自正常的细胞和造血细胞的cfDNA，可能导致假阳性。即使采用高灵敏性方法，但与之相应的假阳性率也会随之增高。需要强调的是，人们担心癌症早期检测带来的假阳性和过度诊断，是否会造成过度治疗。有些受检者即使癌症早期检测呈阳性，但体内生长的肿瘤也可能是良性的。因此，癌症早期检测质量是阻碍液体活检和NGS大规模用于健康人群的主要原因。本文作者认为，癌症早期检测，或称为”癌症早筛”，早到这种程度只能作为遗传学上的风险警示，而并不是临床所寻求的癌症筛查。

5.如何降低成本，保证合理的定价也是液体活检和NGS能否应用于大规模早期癌症筛查必须面对的挑战。液体活检成本高，采用高敏感性的ctDNA检测费很昂贵，使得在大规模的健康人群中癌症早期检测实际应用变得不现实。曾有国外知名学者的论文指出: 癌症生长到1厘米时，在血液里的信号频度低于1/10万，即使ctDNA技术上能做到99%的敏感性，去早期检测发病率在20/10万至30/10万左右的癌症将会大大加重社会负担。在实践中提升液体活检灵敏性与高成本之间的权衡仍然是最大的问题。另外，如何客观、全面地评估液体活检和NGS 带给健康人群的切实效益？如何平衡癌症早期检测的获益和带给公众精神心理的压力？那么，癌症早期检测发展前景如何呢？

2022年3月18日，英国癌症研究中心附属癌症预防和早期检测研究中心主任David Crosby作为第一作者，在顶级期刊《Science（科学）》发表了一篇题为“Early detection of cancer（癌症早期检测）”的重量级综述文章（图2）。

图2 Science I Early detection of cancer（癌症早期检测）:五大挑战和前程

为了实现癌症早期检测，必须克服五大挑战：1.了解早期癌症的生物学，探索微观环境，确定生物学变化所引起的早期癌症结果；2.确定患癌症的风险和早期检测的目标人群；3.寻找和验证癌症检测生物标志物，到目前为止尚未发现所有癌症通用的生物标志物，避免早期检测结果出现假阴性而漏检，或出现假阳性而误判为癌症；4.开发准确的癌症早期检测技术，更好地整合癌症和微环境因素，建立既能定性又能定位的有效的早期检测技术平台；5.使用NGS对ctDNA进行测序分析，会产生大量数据，要求客观评估癌症早期检测技术，并能验证其在癌症真实世界中的早期检测结果。

此外，在癌症早期检测中，会多次收集检测数据与测序数据，大量而又复杂的数据对统计分析提出了挑战。首先，研究人员需要在进行测试之前确定检测下限，而目前尚缺乏选择最佳检测下限的标准。一些研究发现ctDNA与癌症DNA高度一致，而有的研究则显示出不同的结果。在上述五大挑战中，确定患癌症的风险至关重要。其次还需要阐明癌前病变和早期癌症的生物学及其发展轨迹，以确定需要干预的癌前病变和早期癌症。最后，必须对特定的癌症早期检测的结果进行客观而适当的评估，以支持临床干预的实施。临床所追求的癌症筛查是筛出的癌症不仅能定性，还应能溯源及准确定位，并能够与明确的临床干预方案相衔接。

癌症筛查

癌症筛查是指通过有效、简便、经济的检查措施，在无症状、表面健康的人群中识别和发现癌症高风险人群和可疑癌症患者，或具有进展潜能的癌前病变患者以及早期癌症患者。癌症筛查的用途：1.及时发现某些癌症的高风险个体，提前给予相应的干预，预防癌症的发生，降低人群癌症的发病率；2.早期发现那些处于临床前期的癌前病变或临床初期的早期癌症患者，给予早诊早治，降低人群癌症的死亡率；3.开展流行病学监测，了解癌症的发病率及其发展趋势，为公共卫生决策提供科学依据。

癌症筛查分为癌症群体筛查和癌症机会性筛查的两种模式：1.癌症群体筛查或称癌症组织性筛查是指在辖区有组织、有计划地组织适龄的普通人群进行癌症高风险人群的初筛，再对初筛出的癌症高风险人群进行精筛，早期发现、早期诊断癌前病变和早期癌症患者；2.癌症机会性筛查或称癌症伺机性筛查是指医疗机构结合门诊常规工作提供癌症筛查服务，也是先初筛找到那些容易患癌的高风险人群，在癌症高风险人群中精筛癌前病变和早期癌症患者。

癌症筛查与癌症早期检测或称癌症“早筛”的区别就在于癌症筛查所筛出的癌症高风险人群、癌前病变和早期癌症能够与明确的预防干预方案和临床干预方案相衔接。有效的癌症筛查应符合一些特定的标准，检测应具备有效的科学证据，并可确定一种重要的疾病，而 且通常是利大于弊，筛查出的癌前病变和早期癌症可防可控。

总之，癌症筛查的终极目标是在无症状的健康人群中筛查出某种高发癌症的高风险人群、癌前病变和早期癌症，并进行科学的预防和早诊早治，以达到降低癌症的发病率和死亡率，提高5年生存率。液体活检和NGS要想应用于早期癌症筛查，还需要有更多更大样本量的数据公布。因此，目前还不适合用于大规模人群的早期癌症筛查。

常规体检与防癌体检、癌症筛查一样吗？

经常看到有人将常规体检与防癌体检、癌症筛查、癌症早期检测混为一谈。癌症早期检测与癌症筛查的区别已在上一节进行了表述，可能会有不同的意见,可以进行深入探讨。在日常生活中也常常听到“我已经做过常规体检，还用做癌症筛查吗？”，“我每年都做常规体检为什么还会得癌呢？”等说法。那么常规体检与防癌体检、癌症筛查一样吗？

何谓常规体检

健康体检是以健康为中心的身体检查。 中华人民共和国卫生部2009年8月5日颁布卫医政发〔2009〕77号文件《健康体检管理暂行规定》提出“健康体检是指通过医学手段和方法对受检者进行身体检查，了解受检者健康状况、早期发现疾病线索和健康隐患的诊疗行为。 ”

健康体检可针对在体检中发现的与疾病和健康隐患相关的重要异常结果进行管理。单位安排工作人员每年一次的健康体检和社区安排65岁以上老人的免费体检项目缺乏针对性，只是普通的常规体检，隶属于健康体检范畴和系列，是以整体了解人身体健康情况，检查受检者是否患有高血压、高血脂、糖尿病等慢性疾病的诊疗行为，虽然体检有时也能发现与疾病和健康隐患相关的异常结果，或能检查出全身存在的异常指标，但并不包括与癌症相关的检查项目。因此，普通常规体检不等于防癌体检。基于癌症的复杂性，防癌体检和癌症筛查要比常规检查一般常见疾病更为困难。因此，从科学防癌角度建议做癌症筛查,或防癌 体检而不要选择在普通健康体检医院做常规体检。 （图3常规体检与防癌体检、癌症筛查 相同吗？ ）

图3 常规体检与防癌体检、癌症筛查相同吗？

防癌体检与常规体检不同

防癌体检是体检者根据需求，到具有丰富经验的专业癌症诊疗团队和具备癌症诊疗设备的专业机构，有针对性的做与癌症相关的检查项目，例如，常用的传统血液肿瘤标志物，乳腺X线检查和/或乳腺超声对乳腺癌高风险人群进行筛查，子宫颈抹片检查对宫颈癌高风险 人群进行筛查，免疫定量粪便隐血检测和结肠镜对结直肠癌高风险人群进行筛查，低剂量螺旋CT（low-dose computed tomography, LDCT）对肺癌高风险人群进行筛查等。

可以说，防癌体检与癌症机会性筛查项目有所交叉和重叠，同属于癌症二级预防范畴，但与常规体检完全不同。

防癌体检的新技术及其存在的问题

近年来国内外各大生物公司纷纷将单癌种和泛癌种早期检测技术引入防癌体检。 那么，单癌种和泛癌种早期检测的作用如何呢？

据文献报道，根据覆盖癌种的类型泛癌种早期检测可对数种甚至数十种单癌种和泛癌种的癌症发生风险进行预测和评估。普遍认为泛癌种早期检测对技术要求更高，技术难度更大。这意味着相比于单癌种早期检测，泛癌种早期检测所面临的受检者情况更为复杂 多样，需要更灵敏的生物标志物、更大规模的肿瘤样本库和更强大的数据分析能力。 首先，单癌种早期检测需要解决早期癌症敏感性低的问题，如果同时检测多种癌症时，如何提高癌症的整体检出率是对检测敏感性提出的更大挑战。 其次，由于同时检测多种癌症，各种癌症信号相互干扰，难免出现假阳性。 因此，必须提高检测的特异性。 更为重要的是，泛癌种早期检测不仅要区分癌和非癌受检者，还要对癌症的发生部位进行溯源。 事实上，有一些癌种虽然可以被“早筛”出来，但是由于不能对癌症的发生部位进行溯源及准确定位，或缺乏早期实际干预的手段和方案使其实际意义令人质疑。

再者，在使用ctDNA分析癌症早期检测结果时，很难找到证据来支持ctDNA与早期癌症之间的定量关系，也很难找到病理组织学证据。癌症早期检测的最重要目标是提高早期癌症的检出率，以实现癌症早期发现和早诊早治，从而降低癌症死亡率。要实现这个目标要求癌症早期检测不仅要明确患者是否患有癌症（定性），还需要溯源到患癌的器官和部位（定位），从而为后续进行的规范化治疗提供依据。仅仅发现体细胞突变而无法提供有关患癌症的器官和部位的信息，这种癌症“早筛”结果常常令医生和受检者很尴尬，还有可能使受检者背负癌症的心理负担。另外，泛癌种早期检测面向所有防癌体检的健康人群，且需要定期重复性检测，合理的定价和减轻社会负担也是值得考虑的问题。

结语

采用有效、简便、经济的检查措施，在无症状的健康人群中识别和发现具有进展潜能的癌前病变及早期癌症的癌症筛查符合中国国情,并且正在发挥着重要的作用。癌症早期检测也正在深入研究和探索。在防癌体检领域，泛癌种早期检测欲想弯道超车，在大规模人群中开展多种癌症早期检测，或在普通人群防癌体检中应用还有待于进一步大样本人群研究证实。

参考文献：

[1]健康中国行动推进委员会. 健康中国行动（2019-2030 年）[EB/OL]. （2019-07-15）

[2021-08-27]. http://www. nhc. gov. cn/guihuaxxs/s3585u/201907 /e9275

fb95d5b4295be8308415d4cd1b2.shtml.

[2] Chen, M. Zhao, H. Next-generation sequencing in liquid biopsy: cancer screening and early detection [J].Hum Genomics. 2019,13（1）:34-38.

[3] Lancet Oncology. Liquid cancer biopsy：The future of cancer detection？[J］. Lancet Oncol，2016，17（2）:123.

[4]中国临床肿瘤学会,中国抗癌协会肺癌专业委员会. 液体活检：规范与精准同行[J]. 循证医学, 2016,16（4）:193-197.

[5]中华医学会健康管理学分会.健康体检重要异常结果管理专家共识（试行版）[J].中华健康管理学杂志，2019，13（2）:97-101.

审校：小圆

排版：小圆

执行：游士